Amgenov novi aktivator srčanog miozina, omecamtiv mecarbil, dostigao je glavnu kompozitnu krajnju tačku efikasnosti u fazi 3 kliničkih ispitivanja!

Amgen i njegovi partneri Cytokinetics i Servier nedavno su na znanstvenom sastanku Američkog udruženja za srce (AHA) 2020 objavili glavne rezultate ključne faze 3 kliničke studije GALACTIC-HF omecamtiv mecarbila u liječenju kronične srčane insuficijencije. Srodni rezultati su takođe objavljeni u&"New England Journal of Medicine GG"; (NEJM).

Omecamtiv mecarbil je novi tip selektivnog srčanog aktivatora miozina dizajniran da direktno cilja mehanizam kontrakcije srca. Trenutno se omecamtiv mecarbil razvija za liječenje kroničnog zatajenja srca (HFrEF) sa smanjenom frakcijom izbacivanja. U maju ove godine, američka FDA odobrila je brzu kvalifikaciju (FTD) za omecamtiv mecarbil za liječenje HFrEF.

GALACTIC-HF jedna je od najvećih dosadašnjih globalnih studija kardiovaskularnog ishoda provedenih na polju liječenja srčanog zatajenja. Uključilo je 8.256 pacijenata sa HFrEF koji su primali standardni tretman u 35 zemalja. Ti su pacijenti bili Stepen II-IV New York Heart Association (NYHA), frakcija izbacivanja lijeve komore (LVEF) ≤35%, povišeni natriuretički peptid i hospitalizacija zbog zatajenja srca u trenutku upisa u studiju ili hospitalizacija ili prijem zbog do zatajenja srca u roku od jedne godine prije pregleda hitne pomoći. Svrha studije bila je procijeniti može li dodavanje omecamtiv mecarbila u standardnu ​​njegu smanjiti rizik od događaja srčane insuficijencije (hospitalizacija srčane insuficijencije i drugi hitni tretmani zbog srčane insuficijencije) i kardiovaskularne (CV) smrti kod pacijenata s HFrEF.

Rezultati su pokazali da je omecamtiv mecarbil dosegao glavnu kompozitnu krajnju točku efikasnosti: nakon medijana praćenja od 21,8 mjeseci, kod pacijenata koji su primali standardnu ​​njegu, omecamtiv mecarbil je smanjio kardiovaskularnu (CV) smrt ili događaje srčane insuficijencije (srčana insuficijencija) u usporedbi s placebom. Rizik od primarne kompozitne krajnje tačke hospitalizacije ili drugog hitnog tretmana za zatajenje srca statistički je značajno smanjen (HR=0,92; 95% CI: 0. 86, 0,99; p=0,025). 37,0% (n=1523/4112) pacijenata u grupi koja je liječila omecamtiv mecarbil imala je prvi primarni krajnji događaj, u poređenju sa 39,1% (n=1607/4112) u placebo grupi. Kada se primijeti ovaj efekt, nema dokaza o povećanim ishemijskim događajima miokarda, ventrikularnim aritmijama, kardiovaskularnim ili smrtnim slučajevima.

Među najopsežnijim i najrazličitijim pacijentima uključenim u suvremena ispitivanja srčanog zatajenja, uočeno je da je kompozitni krajnji rizik od događaja srčane insuficijencije ili kardiovaskularne smrti statistički značajno smanjen, dok ukupna incidencija neželjenih događaja u svakoj terapijskoj grupi očito nije bila neuravnotežena. Pokus GALACTIC-HF obuhvaćao je stacionare i ambulante, a udio ispitanika s umjerenim do teškim simptomima zatajenja srca i malim udjelom izbacivanja, sistoličkim krvnim tlakom i bubrežnom funkcijom bio je veći.

Nije primijećeno smanjenje vremena do sekundarne krajnje tačke CV smrti. 808 pacijenata (19,6%) u grupi koja je liječila omecamtiv mecarbil i 798 pacijenata (19,4%) u placebo grupi umrlo je od kardiovaskularnih bolesti (HR=1,01; 95% CI: 0,92-1,11; p=0. 86) . Prema postupku višestrukog kontrolnog testa i randomiziranom postavljanju, promjena ukupnog rezultata simptoma KCCQ od početne inspekcije do 24. sedmice (prosječna razlika u stacionarima [95% IZ]: 2,50 [0,54, 4,46], prosječna razlika u ambulantnim pacijentima: -0,46 [ -1,40,0,48], kombinovani p=0,028), nije dostigao prag statističke značajnosti (P ​​= 0,002) u unaprijed određenoj analizi. Prema unaprijed specificiranoj statističkoj analizi, nisu postignute druge sekundarne krajnje točke.

U većini unaprijed specificiranih podskupina djelotvornost omecamtiv mecarbila je dosljedna, a kod pacijenata s niskom frakcijom izbacivanja lijeve komore ima potencijalno veći terapeutski učinak (LVEF≤28%, n=GG gt; 4000, HR=0,84; 95 % CI: 0,77, 0,92; interakcija p=0,003). U poređenju sa placebom, omecamtiv mecarbil je takođe značajno smanjio koncentraciju NT-proBNP za 10% (95% CI: 6-14%) u 24. nedelji.

U ispitivanju GALACTIC-HF, čini se da je ukupna sigurnost omecamtiv mecarbila u skladu s podacima iz prethodnih ispitivanja. Neželjeni događaji ispitivanog lijeka i prekid liječenja uravnoteženi su između grupa liječenja. Općenito, ukupna incidencija ishemije miokarda, ventrikularne aritmije i smrti bila je slična u liječenoj grupi i placebo grupi. Uz to, nije bilo značajne razlike u sistoličkim promjenama krvnog pritiska između omecamtiv mecarbil grupe i placebo grupe na početku i nakon 24 ili 48 tjedana. U ove dvije vremenske točke, u usporedbi s placebo grupom, pacijenti iz omecamtiv mecarbil grupe imali su blagi, ali značajan pad brzine otkucaja srca. U poređenju sa placebo grupom, medijan koncentracije srčanog troponina I u grupi omecamtiv mecarbila povećao se za 4 ng / L u odnosu na početnu liniju (95% CI: 3-5; granica detekcije bila je 6 ng / L).

John Teerlink, predsjednik izvršnog odbora kliničkog ispitivanja GALACTIC-HF, profesor medicine na Kalifornijskom univerzitetu u San Franciscu i direktor srčane insuficijencije u San Francisco Veterans Affairs Medical Center, rekao je: „Kako se globalna populacija nastavlja sa starenjem, zatajenje srca i dalje je sve ozbiljniji klinički problem. Finansijski teret. Rezultati studije GALACTIC-HF pokazuju da, kao selektivni aktivator srčanog miozina, omecamtiv mecarbil može značajno poboljšati prognozu pacijenata. Rezultati također pokazuju da snaga srca iz velike unaprijed određene podskupine s ozbiljno smanjenom kontraktilnom funkcijom Pacijenti sa neuspjehom mogu imati više koristi od ovog novog ispitivanog lijeka, a ovo je zapažanje u skladu s glavnim farmakološkim učinkom lijeka na povećanje funkcije srca."

Doktor Fady I. Malik, izvršni potpredsjednik za istraživanje i razvoj citokinetike, rekao je: „GALACTIC-HF je vodeće kliničko ispitivanje. Jako smo zadovoljni što je uključio najopsežnije stacionarne i ambulantne pacijente u suvremena ispitivanja zatajenja srca. Omecamtiv mecarbil Ukupna primarna krajnja točka djelotvornosti pokazuje pozitivan učinak, a posebno je korisna za pacijente sa smanjenom frakcijom izbacivanja, bez neuravnotežene ukupne incidence neželjenih događaja. Radujemo se što ćemo s Amgenom nastaviti razgovarati o sljedećim koracima projekta. Odredite smjer budućeg razvoja."

omecamtiv mecarbil molekularna struktura

Zatajenje srca ozbiljna je bolest koja pogađa više od 26 miliona ljudi širom svijeta, a oko polovine njih ima smanjenu funkciju lijeve komore. Bolest je glavni razlog hospitalizacije i readmisije za ljude starije od 65 godina. Uprkos širokoj upotrebi standardnih tretmana i napretku u njezi, prognoza pacijenata sa srčanim popuštanjem i dalje je loša. Procjenjuje se da oko jedne petine ljudi starijih od 40 godina postoji rizik od srčanog zatajenja, a oko polovine pacijenata kojima je dijagnosticirana srčana insuficijencija umrijeće u roku od 5 godina od početne hospitalizacije.

Omecamtiv mecarbil je novi, selektivni, srčani aktivator miozina koji se veže za katalitički domen miozina. Pretklinička ispitivanja pokazala su da aktivator miokarda miokarda može povećati kontraktilnost miokarda bez utjecaja na unutarćelijsku koncentraciju kalcijuma u miokardijalnim ćelijama ili na potrošnju kiseonika u miokardu. Srčani miozin je citoskeletni motorni protein u kardiomiocitima, koji je direktno odgovoran za pretvaranje hemijske energije u mehaničku silu koja uzrokuje kontrakciju miokarda.

Trenutno omecamtiv mecarbil razvija tretman za zatajenje srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF) u saradnji sa Amgen i Cytokinetics, uz finansiranje i stratešku podršku kompanije Servier. Tim provodi sveobuhvatni projekt kliničkog razvoja faze III, koji uključuje dva ispitivanja faze III: (1) ispitivanje GALACTIC-HF, koje procjenjuje učinke omecamtiv mecarbila i placeba na kardiovaskularne ishode pacijenata; (2) METEORIC -HF ispitivanje za procjenu učinka omecamtiv mecarbila i placeba na sposobnost vježbanja pacijenata (procijenjeno ispitivanjem kardiopulmonalnih vježbi).