Journal of Medicinal Chemistry: Otkriće o-aminopiridinalkinil antialergijskih spojeva

Alergijske bolesti su hronične bolesti. Uobičajene alergijske bolesti uključuju alergije na hranu, alergije na lijekove, alergijski rinitis, astmu, urtikariju, ekcem, alergijski konjunktivitis i atopijski dermatitis. Tijelo proizvodi specifična IgE antitijela protiv antigena. funkcija. Zbog složenih patogenih čimbenika alergijskih bolesti, antialergijski lijekovi se uglavnom koriste za ispravljanje neravnoteže imunološkog sistema tijela' i sprječavanje alergijske upale. Međutim, lijekovi imaju nedostatke kao što su jaki nuspojave, pojedinačna meta i niska stopa odgovora.

Trenutno je osnovni tretman za kontrolu i inhibiranje alergijske upale terapija antitijelima, koja se koristi za liječenje nekih pacijenata s teškim i nekontroliranim alergijskim bolestima. Međutim, ova terapija ima probleme poput dugog ciklusa liječenja, slabe usklađenosti pacijenata i visokih troškova. Stoga razvoj novih antialergijskih lijekova malih molekula sa jakim antialergijskim djelovanjem i niskim nuspojavama ima kliničku primjenu.

Hu Youhong' s grupa, istraživač na Šangajskom institutu za medicinu materijala, Kineska akademija nauka, razvila je niz inhibitora kinaze male molekule diarilalkinil sa strukturnim karakteristikama, poput inhibitora FGFR (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Novi protuupalni selektivni inhibitor CSF-1R (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Na osnovu toga, istraživačka grupa Hu Youhong' i istraživačka grupa Tang Wei (istraživač)' model mastocita, te je otkriveno da inhibitori kinaze imaju snažna antialergijska svojstva. Alergijski učinci, a fenotipskim skriningom za proučavanje odnosa fine strukture i aktivnosti otkrivena je nova vrsta snažnog antialergijskog spoja. Među njima, reprezentativni spojevi imaju značajnu antialergijsku aktivnost i u RBL-2H3 i u mišjim primarnim mastocitima (PMC) i imaju veliki terapijski indeks (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Osim toga, spoj može značajno inhibirati povezane signalne puteve aktivacije i senzibilizacije mastocita, te ima dobra PK svojstva.

In vivo učinkovitost pokazuje da spoj ima značajne učinke na modele miševa plućne alergijske upale pluća izazvane grinjama uzrokovane kućnom prašinom, te da ima nisku toksičnost; reprezentativni spojevi prošli su preliminarnu analizu zimograma i Poređenje eksperimenata sa inhibitorom SFK (kinaze iz porodice Src) SU6656 pokazalo je da ti spojevi ispoljavaju antialergijsko djelovanje inhibiranjem SFK. Ovo istraživanje pruža nove ideje za razvoj novih, sigurnih i učinkovitih antialergijskih lijekova za kliničko liječenje.