Merck evobrutinib: prvi BTK inhibitor koji smanjuje ključne biomarkere oštećenja / upale živaca!

Njemački farmaceutski gigant Merck (Merck KGaA) nedavno je objavio podatke iz placebom kontroliranog randomiziranog ispitivanja faze II na 73. godišnjem sastanku Američke akademije za neurologiju (AAN) 2021. Suđenje je pokazalo da kod pacijenata sa multiplom sklerozom (u MS) oralno, visoko selektivno liječenje evobrutinibom inhibitorima BTK značajno je smanjilo nivo lakog lanca neurofilamenta krvi (NfL), što je ključni biomarker oštećenja i upale živaca.

Vrijedno je spomenuti da je evobrutinib prvi i jedini inhibitor BTK za koji je dokazano da smanjuje ključne biomarkere oštećenja i upale živaca kod pacijenata s MS. Povišeni nivoi NfL u krvi povezani su sa oštećenjem i upalom neurona i mogu predvidjeti buduću atrofiju mozga i napredovanje bolesti.

Profesor Jens Kuhle, direktor Centra za multiplu sklerozu Univerzitetske bolnice u Baselu, Švicarska, rekao je: „NfL u krvi je biomarker koji može pratiti aktivnost bolesti i odgovor na liječenje. Ovo može biti manje opterećujuće i osjetljivije od ostalih standardnih kliničkih pokazatelja za MS pacijente. Ovi podaci pružaju ključne uvide u moguću ulogu evobrutiniba u regulaciji kliničkog toka multiple skleroze, i dalje pokazuju da inhibicija BTK evobrutinibom može smanjiti oštećenje tkiva povezano s multiplom sklerozom."

U ovom placebo kontroliranom ispitivanju evobrutiniba II faze kod pacijenata sa relapsom multiple skleroze (RMS), post-hoc analizom je procijenjeno 166 pacijenata s početnim vrijednostima NfL i najmanje jednom postfinalnom vrijednošću NfL. Podaci su pokazali da je u usporedbi s placebo grupom, grupa sa evobrutinibom od 75 mg dva puta dnevno (dva puta dnevno) imala najveći relativni pad nivoa NfL u 12. i 24. sedmici. Trenutno se režim doziranja dva puta dnevno sa ekvivalentom BID izloženosti od 75 mg procjenjuje u projektu Faze III, koji planira dovršiti upis pacijenta 2021. godine.

Glavni rezultati ove studije II faze objavljeni su u New England Journal of Medicine 2019. Budući da je porast NfL povezan sa kliničkom invalidnošću i atrofijom mozga MS-a, ti rezultati, u kombinaciji s podacima iz prethodnih kliničkih ispitivanja koji su potvrdili smanjenje lezija T1 Gd + i godišnja stopa recidiva (ARR), dalje podržavaju hipotezu da inhibicija BTK evobrutinibom može utjecati i na centralni nervni sistem. Upalni i progresivni aspekti MS u nervnom sistemu (CNS).

U drugom usmenom izvještaju na godišnjem sastanku AAN-a testirani su nivoi BTK i aktivirani (fosforilirani) BTK (pBTK) u B ćelijama izoliranim od RMS pacijenata. Rezultati dodatno podržavaju učinak evobrutiniba na patologiju CNS-a kod MS pacijenata. pBTK je visoko izražen u podskupinama B ćelija RMS pacijenata, uključujući memorijske B ćelije koje izražavaju T-bet i CXCR3. Evobrutinib smanjuje migraciju B ćelija memorije CXCR3+ kroz monosloj endotelnih ćelija ljudskog CNS, što sugerira da evobrutinib može utjecati na aktivnost patogenih B ćelija i regulirati napredovanje MS.

Pored toga, istraživačkom analizom koja će biti najavljena na internetskoj konferenciji triMS 27. maja procijenjena je veza između distribucije evobrutiniba u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) bolesnika s RMS-om i koncentracije u plazmi. Uzorci plazme i cerebrospinalne tečnosti prikupljeni su iz podgrupe MS pacijenata koji su liječeni sa 75 mg dva puta dnevno u studiji faze II otvorenog proširenja (OLE). Evobrutinib je otkriven u likvoru svih pacijenata uključenih u analizu (n=9). Koncentracija cerebrospinalne tečnosti u osnovi je jednaka koncentraciji slobodne plazme. To ukazuje da pored inhibicije BTK na perifernim ćelijama, evobrutinib može također inhibirati B stanice i mijeloidne stanice koje eksprimiraju BTK u CNS-u, što može utjecati na napredovanje bolesti MS.

Danny Bar Zohar, dr. Med., Globalni šef poslovnog razvoja u Merck Healthcareu, rekao je: „Općenito, trenutni predklinički i klinički podaci pokazuju da evobrutinib može inhibirati MS mehanizme koji su uključeni u aktivnost i napredovanje bolesti. Pored toga, objavljen je i predstavljen i centralni nervni sistem. Svojstva penetracije u sistem i vrlo visoka stopa zauzetosti BTK, ovi nalazi dodatno potvrđuju veliki potencijal evobrutiniba u liječenju pacijenata sa multiplom sklerozom."

Kemijska struktura evobrutiniba (izvor slike: medchemexpress.cn)

Multipla skleroza (MS) je kronična upalna bolest centralnog nervnog sistema i najčešća netraumatična, onesposobljavajuća neurološka bolest kod mladih. Procjenjuje se da otprilike 2,8 miliona ljudi širom svijeta boluje od multiple skleroze. Iako se simptomi mogu razlikovati, najčešći simptomi MS uključuju zamagljen vid, utrnulost ili trnci u ekstremitetima i probleme sa snagom i koordinacijom. Recidivni tip multiple skleroze je najčešći.

Evobrutinib (M2951) je trenutno u kliničkom razvoju kako bi istražio njegov potencijal kao liječenje multiple skleroze (MS). Lijek je oralni, visoko selektivni inhibitor tirozin kinaze (BTK) Bruton GG. BTK igra važnu ulogu u razvoju i funkciji različitih imunih ćelija, uključujući B limfocite i makrofage.

Evobrutinib je dizajniran da inhibira glavne reakcije B ćelija, poput proliferacije, oslobađanja antitijela i citokina, bez izravnog utjecaja na T ćelije. Smatra se da inhibicija BTK inhibira ćelije koje stvaraju autoantitela. Pretklinička ispitivanja pokazala su da inhibicija BTK može imati terapeutski efekat na određene autoimune bolesti. Trenutno, globalni projekt kliničkog razvoja III faze procjenjuje evobrutinib za liječenje MS. Projekt uključuje dvije ključne studije faze III, EVOLUTION RMS 1 i 2. Evobrutinib je trenutno u kliničkoj pripremi i nije ga odobrila nijedna zemlja.