Merckov Keytruda tretman trostruko negativnog raka dojke proširena aplikacija naljepnica ne uspijeva primiti FDA podršku

Nedavno je američka savjetodavna grupa za hranu i lijekove (FDA) ODAC jednoglasno glasala protiv ubrzanog odobrenja Merckove superstare IO Keytruda sa 10 prema 0 glasova. Glasanje je usvojeno "Američka FDA bi trebala odgoditi odluku o Merckovoj Keytrudi (pembrolizumab). Nastojte proširiti prijavu oznake u indikacijama trostrukog negativnog raka dojke (TNBC) dok kompanija ne može pružiti više podataka iz kliničkog ispitivanja faze III KEYNOTE-522."

To znači da je farmaceutski div dobio rijedak snub, a ovaj snub je jasno signalizirao već na sastanku u utorak. Zapravo, upravo prošle sedmice, osoblje sad-a FDA napravilo je negativnu ocjenu rezultata studije KEYNOTE-522. Oni su izrazili sumnju u to i ukazao da ni dizajn studije ni rezultati ne podržavaju pacijente TNBC-a u ranoj fazi visokog rizika. Odobrena anti-PD-1 terapija u adjuvant terapiji. Svih 10 članova panela složili su se sa procjenom sad-a FDA da Merck treba čekati jasnije podatke iz KEYNOTE-522.

Ovo randomizirano ispitivanje KEYNOTE-522 usporedilo je Keytrudu i placebo u kombinaciji s hemoterapijom u neoadjuvantnom okruženju, te kao monoterapija u adjuvantnom okruženju, u 1174 bolesnika s visokim rizikom rani TNBC. Uobičajene primarne točke su patološka stopa potpunog odgovora (pCR) i preživljavanje bez događaja (EFS), dok se sveukupno preživljavanje (OS) procijenjuje kao primarni sekundarni cilj. Prvi podaci o interim analizi KEYNOTE-522 objavljeni u 2019. godini pokazali su da se u usporedbi sa samo kemoterapijom znatno povećao broj pacijenata sa TNBC-om koji su postigli PCR nakon što je Keytruda dodana u kemoterapiju, s tim da su stope 64,8% odnosno 51,2%, a razlika u liječenju je bila 13,6%.

Posljednji podaci o interim analizi pokazali su da su stope PCR-a grupe za liječenje Keytrudom i placebo grupe bile 63% odnosno 55,5%, na osnovu razlike u stopama svih randomiziranih pacijenata "samo 7,5%". Američki FDA stručnjaci smatraju da bez obzira na status tumora PD-L1, pCR neoadjuvantne Keytrude pokazuje samo "minimalno poboljšanje" i da ima "dvojbeni klinički značaj". Osim toga, krajnja tocka EFS-a nije dostigla svoj pred-navedeni prag statističkog značaja i još uvijek je bila nezrela; nije se mogao formalno testirati i bio je nezreo. Očekuje se da će u trećem kvartalu 2021. biti pušteni sljedeći podaci o interim analizi.

U isto vrijeme, osoblje us FDA je također napominjalo da su u usporedbi s placebom, bolesnici liječe keytrudom imali više imunološki posredovanih nepovratnih događaja (AEs) ili reakcija na infuziju. Pored toga, umrlo je 4 pacijenta koji su primili merck tretman drogom. Recencenti vjeruju da je to možda zbog imunološki posredovanih neuodgovarajućih događaja. "Dodatak Keytruda je povezan sa povećanom toksičnošću uzrokovanom povećanjem imunološki posredovanih AEs, od kojih neki mogu biti ozbiljni, nepovratni, i/ili zahtijevaju doživotne lijekove za potencijalno izlječive ili na drugi način zdrave pacijente.

U 2019. godini, us FDA je odobrila Roche Tecentriq (atezolizumab, atezolizumab) u kombinaciji s hemoterapijom za odrasle bolesnike sa PD-L1-pozitivnim, neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatski TNBC. Tecentriqova prodaja u četvrtom kvartalu 2020. godine bila je 723 miliona švicarskih franaka (801 milion američkih dolara), što je povećanje od 25% u istom periodu prethodne godine. Merck je pomno pratio. U novembru 2020, Keytruda je odobrena od strane sad FDA za svoju prvu indikaciju raka dojke. U to vrijeme, us FDA je odobrila njegovu upotrebu u kombinaciji sa hemoterapijom za liječenje lokalnog ponovnog, neresektibilnog ili metastatnog TNBC-a. Pacijenti čiji tumori izražavaju PD-L1, a njihova sveobuhvatna pozitivna ocjena je 10 ili više. Merck trenutno želi proširiti svoju etiketu kako bi uključio liječenje visoko rizičnih, rano-stadij TNBC pacijenata, kombinirati hemoterapiju u neoadjuvant terapiji, i koristiti ga kao jedan lijek za postoperativno adjuvantno liječenje. Us FDA odredio je ciljni datum akcije za odobrenje ove indikacije kao 29. mart.

Merck je ukaže na to da je studija KEYNOTE-522 dosegla jednu od dual primarnih kliničkih krajnosti pCR-a. Roy Baynes, globalni šef kliničkog razvoja kompanije, izjavio je: "Iako je kompanija razočarana rezultatima današnjeg sastanka, vjerujemo da Keytruda može pomoći da se zahvate neiskvarenim medicinskim potrebama ovih pacijenata. Merckovi rezultati KEYNOTE-522 su 'puni povjerenja', uključujući stope PCR-a i 'ohrabrujuće' provisional EFS podatke, i nastavit će surađivati sa sad-om FDA kako bi pregledali našu prijavu."

U stvari, prije glasanja, dr Richard Pazdur, direktor sad FDA Onkološki centar izvrsnosti, koji je vodio savjetodavnu grupu, je osobno upozorio Mercka, jer se kompanija u osnovi nada i pogađa da će studija KEYNOTE-522 statistički Dokaz je pozitivan, pa stavite ubrzano odobrenje pred podatke. Recenziter je rekao: "Sad FDA je više puta izrazila zabrinutost zbog dizajna i rezultata suđenja KEYNOTE-522 Mercku i obeshrabrila je predaju ove marketinške aplikacije." I na sastanku 2016, agencija je navela, "Prijedlog Povećanje stope PCR-a od 15% možda neće biti dovoljno da predvidi poboljšanje dugoročne prognoze pacijenata sa ranim TNBC-om."

Čak su i potrošački zagovaraoci u stručnoj grupi glasali "bez propusnice" i odlučili da sačekaju još rezultata suđenja jer su primijetili da je liječenje veoma otrovno za pacijente, ali su njegove koristi i dalje nesigurne. I dalje ne znaju šta se razumno nadaju da će postići.

Predstavnica pacijenta Natali Portis je rekla: "Iako je sad-ova FDA rekla da ćemo čekati da odobrenje bude završeno, malo sam zbunjena zašto moramo biti u takvoj žurbi." Pogled nekih panelista je da moraju vidjeti "Čvrste dokaze" o beneficijama za preživljavanje, a ne predviđanja koja je dao Merck.

Ovo glasanje je bio nevjerovatan sastanak na mnogo načina. ODAC će obično glasati gore-dolje na lijeku – obično uz željnu podršku regulatora lijekova da daju zeleno svjetlo — umjesto da traže od farmaceutske kompanije da jednostavno pričeka zrelije podatke. Ovim glasovanjem je također izbjegnuto pitanje zašto je Merck odlučio ubrzati proces odobravanja, iako je FDA jasno ukazala da idu u pogrešnom smjeru.

Možda se Merck naviknuo da pobjeđuje sa svojom Kombinacijom Keytruda/hemoterapije, pa se odlučite brzo kretati naprijed, radujući se prošlom iskustvu kako bi im pomogli da prođu odobrenje. Naprotiv, nakon odlaska njihovog veterana glavnog službenika za pitanja (CSO) Rogera Perlmuttera i umirovljenja izvršnog direktora Kena Fraziera, ubrzano odobrenje nije uspjelo. Incident je izgleda označio uznemirujući znak da se i najbolja farmaceutska kompanija na svijetu suočava sa konfuzijom.

U stvari, Merck je podnio ovu prijavu u maju 2020. godine, mnogo ranije od nedavnog penzionisanja dr Palmuta. Merck je rekao: "Razlog zašto smo podnjeli ovu prijavu je taj što masivne potrebe ove grupe pacijenata nisu zaostale, i zato što mi i drugi stručnjaci na terenu čvrsto vjerujemo u moć podataka."