Američka FDA odbila je terlipresin i on je naveden u mnogim zemljama!

Mallinckrodt je globalna specijalna farmaceutska kompanija sa sjedištem u Velikoj Britaniji. Nedavno je kompanija objavila da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) izdala potpunu novu aplikaciju za lijekove (NDA) za terlipresin (terlipresin) za liječenje odraslih pacijenata s hepatorenalnim sindromom tipa 1 (HRS-1) Odgovorno pismo (CRL ). U CRL-u je FDA navela da na temelju dostupnih podataka agencija ne može odobriti trenutni NDA terlipresina i trebaju joj više informacija kako bi podržale pozitivno predviđanje rizika i koristi terlipresina u liječenju pacijenata s HRS-1.

Vrijedno je spomenuti da je u julu ove godine FDA Savjetodavni odbor za kardiovaskularne i bubrežne lijekove (CRDAC) glasao sa 8 glasova za i 7 glasova protiv, preporučujući odobrenje terlipresina. Međutim, preporuke odbora&39 nisu obavezujuće za FDA.

U Sjedinjenim Državama HRS-1 svake godine pogađa 30.000 do 40.000 pacijenata, a trenutno ne postoji odobrena terapija lijekovima za HRS-1. Ako bude odobren, terlipresin će postati prvi lijek u Sjedinjenim Državama za liječenje odraslih pacijenata s HRS-1. Prije toga, FDA je dodijelila status brzog praga terlipresina (FTD) i status lijeka bez roditelja (ODD).

Hemijska struktura terlipresina (izvor slike: medchemexpress.cn)

Hepatorenalni sindrom (HRS) ozbiljna je komplikacija koja se javlja kod pacijenata s teškim oboljenjem jetre kao što su ciroza sa ascitesom, akutna insuficijencija jetre i alkoholni hepatitis, a oštećenje bubrežne funkcije kao glavna manifestacija. Hepatorenalni sindrom tipa 1 (HRS-1) je akutni, po život opasni sindrom koji uzrokuje brzo progresivno akutno bubrežno zatajenje kod pacijenata sa cirozom jetre. Bez liječenja, srednje vrijeme preživljavanja bolesti je oko 2 tjedna, stopa smrtnosti prelazi 80% u roku od 3 mjeseca. Nedavno objavljeno istraživanje pokazalo je da podaci otpusta iz Sjedinjenih Država pokazuju da je stopa smrtnosti u bolnicama iznosila 34,2% (n=1133), a dodatnih 14,4% (n=475) pacijenata poslano je u domove hospicija.

Terlipresin je moćan analog vazopresina koji selektivno djeluje na V1 receptore na ćelijama glatkih mišića arteriola. U Sjedinjenim Državama i Kanadi, lijek se proučava za liječenje HRS-1. Izvan Sjedinjenih Država i Kanade, terlipresin je odobren za upotrebu u mnogim zemljama. Decenijama je ovaj lijek standard liječenja pacijenata s HRS-1. U zemljama u kojima je terlipresin već na tržištu, terlipresin u kombinaciji s albuminom trenutno je preporučeni standardni režim nege za HRS-1.

Steven Romano, dr. Med., Izvršni potpredsjednik i glavni znanstveni direktor tvrtke Mallinckrodt rekao je: GG; Iako smo razočarani potpunim pismom odgovora američke FDA&# 39 na terlipresin, još uvijek smo sigurni u snagu naše faze 3 POTVRĐUJEM podaci studije, koji su rijetki Najveće kliničko ispitivanje bolesti. HRS-1 je složena bolest koja pogađa skupinu kritično bolesnih pacijenata. Trenutno nema odobrenog tretmana u Sjedinjenim Državama. Iznenađeni smo i ne slažemo se s odlukom američke FDA' , I dalje budite predani traženju svih dostupnih opcija, nastavite surađivati ​​s FDA-om u potrazi za odobrenjem terlipresina koji će pomoći u rješavanju ovog neodoljivog i po život opasnog sindroma."

Nova aplikacija lijeka Terlipressin&# 39 (NDA) djelimično se temelji na rezultatima faze III POTVRĐIVANJE (NCT02770716). Ovo je najveća prospektivna studija ikad provedena na pacijentima s HR-1 (n=300), a rezultat je i 17 godina kontinuiranog razvoja terlipresina za marketing u Sjedinjenim Državama i Kanadi. Preliminarni rezultati studije objavljeni su na godišnjem sastanku Američkog udruženja za proučavanje bolesti jetre (AASLD) 2019. U usporedbi s placebo + grupom koja je liječila albumine, grupa koja je liječila terlipresin imala je značajan preokret u pogoršanju bubrežne funkcije, dugotrajno olakšanje i ranu bubrežnu nadomjesnu terapiju (RRT). ) Smanjena potražnja.

Suđenje CONFIRM primijenilo je stroge kriterije za definiranje HRS-1. Rezultati su pokazali da je u poređenju sa placebo + grupom koja je lečila albumin, statistički značajno veći udeo pacijenata u grupi koja je lečila terlipresin + albumin postigla potvrđeni preokret HRS-a (VHRSR) Primarna krajnja tačka (29,1% u odnosu na 15,8%, p=0,012). VHRSR se definira kao: 2 uzastopne vrijednosti serumskog kreatinina [SCr] ≤ 1,5 mg / dL, najmanje 2 sata prije 14. dana ili prije ispuštanja, nakon drugog SCr ≤ 1,5 mg / dL, ispitanik ne preživi najmanje 10 dana u slučaju bubrežne nadomjesne terapije [RRT].

Uz to, terlipresin je takođe pokazao prednosti u četiri unaprijed specificirane sekundarne krajnje tačke studije, uključujući: (1) preokret HRS-a, definiran kao SCr ≤ 1,5 mg / dL prije 14. dana ili prije otpusta (odnos pacijenata: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" perzistentni="" održani="" preokret="" hrs-a="" definira="" se="" kao="" održavanje="" preokreta="" hrs-a="" u="" roku="" od="" 30="" dana="" bez="" rrt="" dijalize="" (odnos="" pacijenata:="" 31,7%="" naspram="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" preokret="" hrs-a="" u="" podskupini="" sindroma="" sistemskog="" upalnog="" odgovora="" (sirs)="" (udio="" pacijenata:="" 33,3%="" naspram="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" prije="" 30.="" dana="" potvrdite="" preokret="" hrs-a="" bez="" ponovnog="" nastanka="" hrs-a="" (udio="" pacijenata:="" 24,1%="" naspram="" 15,8%,="" p="">

U pogledu sigurnosti, neželjeni događaji (AE) ove dvije skupine bili su slični. 65% (n=130) grupe koja je primala terlipresin imalo je ozbiljne neželjene događaje, a 60,6% (n=60) grupe koja je primala placebo. Najčešći ozbiljni neželjeni događaji uključuju respiratornu insuficijenciju (10% prema 3%) i bolove u trbuhu (5% prema 1%).