Eli Lilly LOXO-305 pokazao je snažnu efikasnost u liječenju CLL / SLL pacijenata s kovalentnim inhibitorima BTK!

Loxo Oncology, onkološka kompanija pod vodstvom Elija Lillyja, nedavno je na 62. godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH) najavila ciljani lijek protiv raka LOXO-305 za liječenje kronične limfocitne leukemije (CLL) i limfoma malih ćelija. SLL) Najnoviji podaci globalnog kliničkog ispitivanja BRUIN Phase 1/2. LOXO-305 je istraživački, visoko selektivan, nejavna cijena, Bruton' s inhibitor tirozin kinaze (BTK).

Podaci pokazuju da kod bolesnika s CLL / SLL koji su prethodno primali liječenje inhibitorima BTK, ukupna stopa odgovora (ORR) iznosi 62%, a kod pacijenata s praćenjem od 10 mjeseci ili duže, ORR se povećava na 84%, bez obzira na to prethodni BTK ORR je u skladu s razlogom povlačenja inhibitora ili statusom BTK mutacije. Slični ORR uočeni su kod pacijenata koji su prethodno primili sve vrste dostupnih terapija (hemoterapija, antitela protiv CD20, inhibitori BTK, inhibitori BCL2, inhibitori PI3Kδ). Među pacijentima čije je stanje otklonjeno, 94% je još uvijek u fazi remisije i još uvijek se liječi.

Anthony Mato, dr. Med., Direktor CLL programa u Memorial Sloan-Kettering Cancer Center-u, rekao je:" Podaci objavljeni na ASH otkrivaju da je LOXO-305 dobro tretiran (jako prethodno tretiran). Ima ohrabrujuću i dosljednu sigurnost i učinkovitost kod pacijenata s CLL i SLL, bez obzira na prethodne terapije, razlog prekida ovih terapija ili postoje mutacije rezistencije. Za pacijente koji su prethodno primali kovalentni inhibitor BTK Kako nam sve više trebaju nove terapije, LOXO-305 može nam omogućiti da nastavimo liječiti pacijente iz iste biološke klase lijekova prije nego što pokušamo složenije tretmane."

David Hyman, glavni ljekar za onkologiju Loxo, rekao je: „Podaci LOXO-305 i dalje premašuju naša očekivanja i vrlo smo uzbuđeni zbog toga što ti podaci znače za pacijente s CLL i SLL. Ovi novi podaci dodatno potvrđuju našu tezu da reverzibilni način vezivanja lijeka&# 39, visoka selektivnost i jaka farmakologija pružaju diferenciranu mogućnost liječenja B-ćelijske leukemije i limfoma. Radujemo se pokretanju treće faze projekta 2021. godine."

Ključni podaci najavljeni na godišnjem sastanku ASH uključuju: Od 27. septembra 2020. godine, ukupno 323 pacijenta bilo je uključeno u studiju, uključujući 170 bolesnika s CLL / SLL, 61 pacijent sa limfomom plaštnih ćelija (MCL) i 26 Fahrenheitovih divovskih kuglica Pacijenti sa albuminemijom (WM) i 66 pacijenata sa drugim limfomima B-ćelija. Pacijenti sa CLL / SLL prethodno su primili medijan od 3 mogućnosti liječenja, 86% je primalo liječenje inhibitorima BTK, 90% je primalo lijek protiv CD20 antitela, 82% je primalo hemoterapiju, 34% je primalo venetoklaks (BCL-2 inhibitorni lek) liječenje, 21% je primilo inhibitor PI3K, 6% je primilo nacionalni CAR-T tretman, a 2% je dobilo alogenu transplantaciju.

Farmakokinetička analiza faze eskalacije doze pokazala je da je izloženost omjeru doze pokazala konzistentnost u cijelom rasponu doza od 25 mg do 300 mg dnevno, s malom varijabilnošću između pacijenta. Tokom cijelog intervala doziranja, doza od 100 mg i više jednom dnevno premašila je ciljnu pokrivenost BTK IC90. Odgovor na liječenje primijećen je od prve razine doze.

Podaci o efikasnosti za ASH temelje se na studiji' o procjeni remisije. Među 139 bolesnika sa CLL / SLL liječenih u svim razinama doze, 88 je bilo u remisiji, uključujući 69 djelomične remisije (PR), 19 djelomične remisije s limfocitozom (PR-L), 45 stabilnih bolesti (SD), Jedan slučaj progresivne bolesti ( PD) i 5 slučajeva obustavljeno je prije prve procjene učinkovitosti i smatrano je neprocjenjivim (NE). Rezultati su pokazali da je ukupna stopa odgovora (ORR) bila 63% (95% CI: 55-71).

ORR je konzistentan u različitim podskupinama bolesnika s CLL / SLL, uključujući: (1) Među 121 pacijentom s BTK u prethodnom liječenju s procijenjivom efikasnošću, ORR je bio 62% (95% CI: 53-71), praćen 10 mjeseci Za pacijente duže od toga , ORR je porastao na 84% (21/25). Vremenom se produbljivanje ovog odgovora podudara sa ostalim inhibitorima BTK, što ukazuje da će ukupna efikasnost LOXO-305 i dalje rasti daljnjim praćenjem. (2) ORR pacijenata koji su prethodno zaustavili kovalentne inhibitore BTK zbog progresije bolesti (67% [53/79]) bio je sličan pacijentima koji su prekinuli liječenje zbog toksičnosti ili drugih razloga (52% [22/42]). (3) ORR pacijenata sa mutacijom BTK C481 (71% [17/24]) sličan je onome kod pacijenata bez mutacije BTK C481 (66% [43/65]). (4) ORR je bio 69% (27/39) kod pacijenata koji su prethodno primali hemoterapiju, kovalentne inhibitore BTK i inhibitore BCL-2. (5) ORR je bio 58% (7/12) kod pacijenata koji su prethodno primili svih 5 vrsta dostupnih terapija CLL / SLL (uključujući hemoterapiju, kovalentne inhibitore BTK, inhibitore BCL-2, inhibitore PI3K). (6) Među 28 pacijenata sa delecijom 17p, mutacijom TP53 ili oboje, ORR je bio 79% (22/28).

Na datum preseka podataka, 88% pacijenata sa CLL / SLL i dalje prima LOXO-305. Djelotvornost se može procijeniti. Medijan vremena praćenja za pacijente sa CLL / SLL je 6 mjeseci. Među 88 pacijenata sa CLL / SLL u remisiji, izuzev 5 pacijenata (4 slučaja su uznapredovala, 1 slučaj PR i izabrali zaustaviti transplantaciju), ostali se još uvijek liječe. Pacijenti sa remisijom s najdužim vremenom praćenja nastavili su liječenje 17,8 mjeseci.

Izvještaj na sastanku pružio je sigurnosne podatke za cijelu upisanu populaciju BRUIN studije. Među 323 pacijenta uključenih u ovo istraživanje, najčešći neželjeni događaji bili su umor (20%), proljev (17%) i kontuzija (13%). Uz to, dvije vrste neželjenih događaja obično povezanih s inhibitorima BTK, a to su atrijalna aritmija i krvarenje, dogodile su se kod 2, odnosno 1 pacijenta, a istraživači su vjerovali da nisu povezani s LOXO-305. Prekid doze, smanjenje i trajni prekid neželjenih događaja povezanih s drogom zabilježeni su kod 8%, 2,2% i 1,5% pacijenata. Nema izvještaja o toksičnosti koja ograničava dozu i nije postignuta maksimalna tolerirana doza (MTD).

LOXO-305 otkrila je Loxo Oncology, američka kompanija za razvoj preciznih onkoloških lijekova, a Eli Lilly ga je početkom januara ove godine stekla za 8 milijardi dolara. LOXO-305 je istraživački visoko selektivan, nekovalentan Bruton GG-ov inhibitor tirozin-kinaze (BTK). BTK igra ključnu ulogu u signalnom putu receptora antigena B ćelija i neophodan je za razvoj, aktivaciju i preživljavanje normalnih bijelih krvnih zrnaca (B ćelija) i malignih B ćelija. BTK je učinkovita molekularna meta koja se nalazi u mnogim leukemijama B-ćelija i limfomima, uključujući hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), Waldenstrom makroglobulinemiju, limfom plaštnih ćelija (MCL) i limfom marginalne zone (MZL).

Trenutno dostupni inhibitori BTK nepovratno inhibiraju BTK, a dugoročna učinkovitost ovih terapija ograničena je stečenom rezistencijom, najčešće mutacijom BTK C481 i netolerancijom zbog neciljane inhibicije drugih ćelijskih ciljeva. LOXO-305 je dizajniran da se reverzibilno veže za BTK, održavajući aktivnost u prisustvu mutacija stečene rezistencijom C481, istovremeno izbjegavajući druge neciljane kinaze uključene u razvoj kovalentnih i nekovalentnih inhibitora BTK.

Pored prethodno najavljenog ispitivanja faze 3 MCL, Loxo Oncology se priprema za pokretanje 2 globalna randomizirana klinička ispitivanja faze 3 (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) za bolesnike sa CLL / SLL prethodno liječene BTK, istražujući LOXO-305 kao pojedinačno Liječenje i kombinirana terapija s drugim lijekovima. Pored toga, Loxo Oncology takođe planira da pokrene globalnu randomizovanu studiju superiornosti glave do glave kasnije 3, 2021. godine, uspoređujući LOXO-305 sa prvim odobrenim BTK inhibitorom Imbruvica (ibrutinib) kao prva linija liječenja CLL / SLL.