PARP inhibitor Olaparib aplikacija za rak prostate na tržištu dobiva pregled prioriteta

Dana {januara 20, 20 20, AstraZeneca i Merck objavili su da je prihvaćena dopunska nova aplikacija lijeka Lynparza (olaparib) i dodijelili im status prioritetnog pregleda u Sjedinjenim Državama za metastatski rezistentni karcinom prostate (mCRPC) , noseći štetne ili sumnjive bolesnike sa štetnom germline ili homolognom rekombinacijom popravljaju mutacije gena (HRRm) koji su napredovali nakon prethodnog liječenja novim hormonskim lijekovima. Datum PDUFA je postavljen za drugu četvrtinu 20 20.

Pregled prioriteta FDA 0010010 # 39 zasnovan je na rezultatima suđenja PROFound Faze 3 , koje je objavljeno na ESMO konferenciji 2019. Rezultati pokusa PROfound pokazuju da Lynparza ima značajan rizik od napredovanja bolesti ili smrti na osnovu omjera opasnosti od 0. 34 (p 0010010 lt; 0. 0001) ​​u odnosu na abirateron ili enzalutamid kod mCRPC bolesnika sa BRCA 1 / 2 ili ATM mutacijama. Smanjenje od {11}} bilo je glavna krajnja tačka suđenja. Ispitivanje je takođe pokazalo da je u ukupnoj pokusnoj populaciji mCRPC bolesnika sa HRR mutacijama (HRRm) (pacijenata sa BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 ili 1 {{9} } druge mutacije gena za HRRm), na osnovu omjera opasnosti od 0. 49 (p 0010010 lt; 0. 0001), Lynparza je smanjio rizik od napredovanja ili smrti bolesti za {{ 21}}% u odnosu na abirateron ili enzalutamid, ključnu sekundarnu krajnju točku ispitivanja. Karakteristike sigurnosti i podnošljivosti lijeka Lynparza u ispitivanju PROfound su u skladu s onima primijećenim u prethodnim kliničkim ispitivanjima. PROfound je prva agresivna faza 3 ispitivanja za testiranje ciljane terapije kod pacijenata sa karcinomom prostate sa selekcijom biomarkera.

PROfound je perspektivno, višecentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3 dizajnirano za procjenu napredovanja bolesti Lynparza 0010010 # 39 u odnosu na enzalutamid ili abirateron nakon prethodnog liječenja novim hormonom antikancerogena terapija, i na istoj efikasnosti i sigurnosti pacijenata sa karcinomom prostate rezistentnih na kastraciju (mCRPC) s mutacijama u 15 genima povezanim s izvorno-rekombinantnim popravljanjem (HRR), uključujući BRCA 1 / { {7}}, bankomat i CDK 12. Preživljavanje bez progresije (rPFS) kod pacijenata sa mRCARPC-om sa primarnom mutacijom BRCA 1 / 2 ili ATM mutacijom. Ključna sekundarna krajnja točka bili su rPFS gena HRRm (BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 i 1 1 drugi HRRm geni). Rezultati su pokazali da je Lynparza imala statistički i klinički značajno poboljšanje u radiološkom preživljavanju bez progresije (rPFS) primarne krajnje tačke, poboljšavajući srednje vrijeme preživljavanja do progresije mCRPC-a bez bolesti bolesnika sa BRCA 1 / {{7} } ili mutacije na bankomatu do 7. 4 meseca. Medijan vremena preživljavanja pacijenata lečenih abirateronom ili enzalutamidom bio je 3. 6 meseci, a rizik od napredovanja ili smrti bolesti smanjen je za 66% (HR 0,3 4 [95% CI, 0,25-0. 47], p 0010010 0; 0001). Ispitivanje je takođe doseglo ključne sekundarne tačke rPFS-a u ukupnoj populaciji HRRm-a, Lynparza je smanjila rizik od napredovanja bolesti ili smrti za 51%, a srednji rPFS poboljšao se za 5. 8 meseci u usporedbi s pacijentima koji su primali abirateron ili enzalutamid. RPFS je bio 3. 5 meseci (HR 0. 49 [95% CI, 0.38-0. 63], p 0010010 0; 0001).

Rak prostate je drugi najčešći karcinom kod muškaraca, sa procenjenim 1. 3 milionom novo dijagnosticiranih slučajeva širom sveta u {{{{12}}}}, sa visokom stopom smrtnosti . Pojavu raka prostate često pokreću muški polni hormoni zvani androgeni, uključujući testosteron. Iako primjena terapije lišavanjem androgena blokira učinke muških spolnih hormona, mCRPC se ipak javlja kada rast prostate raste i širi se na ostale dijelove tijela. Otprilike 1 0 - {{12}} 0% muškaraca sa uznapredovalim karcinomom prostate razviće CRPC u roku od 5 godina, od čega je najmanje 84% metastaziralo na vrijeme dijagnoze CRPC-a. Među muškarcima bez metastaza u vrijeme dijagnoze CRPC-a, 33% vjerovatno će razviti metastaze u roku od dvije godine. Uprkos povećanom broju tretmana koji su dostupni muškarcima s mCRPC-om, stopa petogodišnjeg preživljavanja i dalje je niska. Kod metastatskog karcinoma prostate, oko 20% - {{{{{}}}} 5% pacijenata će imati oštećenja gena za popravku DNK. Najčešće su mutacije BRCA 1 i BRCA 2 gena. Ostale genetske mutacije uključuju PALB {{12}}, ATM i CDK1 {{12}}. HRR je postupak popravke DNK koji omogućava visoku vjernost, bez grešaka popravak oštećene DNK u obliku dvolančanih prekida i međulančanih poprečnih veza (itd.). Neuspjeh u ispravnom oštećenju DNK rezultira genomskom nestabilnošću i potiče uzrok raka. Nedostatak HRR dovodi do smanjene sposobnosti za popravak oštećene DNK i karakteristično je za stanice raka te je meta za PARP inhibitore kao što je Lynparza. PARP inhibitori blokiraju popravku oštećenja DNK hvatajući PARP (uzrokujući da replikacijske vilice zastanu i uzrokujući ga da se uruše) i razbijanje dvostruke žice DNA (na taj način što stanice raka umiru) koje se vežu za prekid DNK u jednom lancu.

Lynparza (olaparib) je prvoklasni PARP inhibitor i prva ciljana terapija za oštećenje puta oštećenja DNA (DDR), poput BRCA 1 i / ili BRCA 2 mutacija. Inhibicija PARP-a s Lynparzom uzrokovat će snimanje PARP-a koji se veže za jednolančane prekide u DNK, viljuške za replikaciju stagniraju, kolapsiraju i razbijaju dvolančane DNK i smrt ćelija raka. Lynparza je prvi odobren od FDA u decembru 2014 za liječenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom jajnika koji nose BRCA germline gen mutacije, postajući svjetski 0010010 # 39 prvi odobreni PARP inhibitor, i sada je dobila odobrenje FDA za rak jajnika, rak jajovoda i rak peritoneuma, rak dojke, karcinom gušterače.

U kolovozu 2018 u Kini je odobren Lynparza (robna marka Lipitor), ujedno je i prvi novi lijek protiv raka jajnika uveden u Kini. Prije tjedan dana, terapija za održavanje prve linije kombinirane terapije Olaparibom dobila je prioritetni pregled za pacijente sa specifičnim uznapredovalim karcinomom jajnika. Datum PDUFA je takođe postavljen na drugu četvrtinu 2020.