Prvi konjugat Melflufen-konjugat-lijek primjenjuje se za uvrštenje u Sjedinjene Države za liječenje trostruko vatrostalnog mijeloma!

Oncopeptipes AB je farmaceutska kompanija usmjerena na ciljano liječenje vatrostalnih bolesti krvi. Nedavno je kompanija objavila da je podnijela novu aplikaciju za lijekove (NDA) američkoj Agenciji za hranu i lijekove (FDA) tražeći ubrzano odobrenje melflufena (melfalan flufenamida) u kombinaciji s deksametazonom za liječenje trostrukog vatrostalnog multiplog mijeloma (MM) ) Odrasli pacijenti. Trostruko vatrostalno znači da je pacijentova&bolest neefikasna protiv najmanje jednog inhibitora proteasoma, imunomodulatora i monoklonskog antitijela protiv CD38. Nakon podnošenja NDA na FDA, onkopeptidi će pokrenuti program proširenog pristupa (EAP) u Sjedinjenim Državama, tako da se melflufen može koristiti za liječenje pacijenata sa značajnim neispunjenim medicinskim potrebama.

Melflufen je vodeći kandidat za onkopeptide' vlasnička platforma konjugata peptid-lijek (PDC). Ovo je prvi PDC usmjeren na aminopeptidazu, koji brzo može pretvoriti alkilirajuće sredstvo felphalan (melfalan). Opterećenje se prenosi u stanice tumora. Zbog svoje visoke lipofilnosti, ćelije mijeloma mogu brzo apsorbirati melflufen. Jednom unutar ćelije, vezan peptid melflufena odmah se cijepa aminopeptidazom, oslobađajući hidrofilno alkilirajuće sredstvo koje učinkovito opterećuje Melfalan, i zarobljen je u stanici, uzrokujući daljnji priliv i cijepanje melflufena dok se ne potroši izvanćelijski sav melflufen.

Melflufen se aktivira aminopeptidazama koje su prisutne u svim ljudskim ćelijama, ali su prekomjerno izražene u mnogim rakovima, uključujući mijelom. Aminopeptidaze igraju ključnu ulogu u obnovi DNK, staničnoj proliferaciji, programiranoj ćelijskoj smrti i tumorskoj angiogenezi. U in vitro testu, zbog povećanja koncentracije intracelularno zarobljenog melfalana, melflufen je 50 puta jači u stanicama mijeloma u odnosu na melfalan, koji može brzo inducirati nepovratno oštećenje DNA mijeloma stanicama, što dovodi do apoptoze. U pretkliničkim studijama melflufen je pokazao citotoksičnost na stanice mijeloma rezistentne na više drugih terapija (uključujući alkilirajuća sredstva), a također je pokazalo da inhibira indukciju popravljanja DAN i angiogenezu u pretkliničkim studijama.

Ova se aplikacija temelji na rezultatima ključne faze II studije HORIZON. Ova studija procijenila je efikasnost intravenskog melflufena u kombinaciji s deksametazonom u liječenju relapsiranog refrakternog multiplog mijeloma (RRMM). U studiju je uključeno ukupno 157 pacijenata. Nakon liječenja imunomodulatorima (IMiD) i inhibitorima proteasoma (PI), ovi pacijenti su liječeni pomalidomidom i / ili Darzalexom (daratumumab). Anti) Nije osetljiv. Populacija bolesnika za ovu studiju uključivala je podgrupu bolesnika sa trostrukom vatrostalnom i / ili ekstramedularnom bolešću i / ili s visokorizičnim citogenetskim karakteristikama.

Podaci su pokazali da: (1) U populaciji s namjerom liječenja (ITT, n=157) ukupna stopa odgovora (ORR) iznosila je 29%, srednji preživljavanje bez progresije (PFS) bilo je 4,2 mjeseca, a srednji ukupni opstanak (OS) bio je 11,6 mjeseci; među pacijentima s odgovorima na liječenje, prosječno trajanje remisije (DOR) bilo je 5,5 mjeseci, a srednji PFS 8,5 mjeseci. (2) U trostrukoj vatrostalnoj podskupini (n=119) ORR je bio 26%, srednji PFS je bio 3,9 mjeseci, a srednji OS je bio 11,2 mjeseca; među pacijentima s odgovorima na liječenje, srednji DOR bio je 4,4 mjesečno, a medijan PFS-a bio je 8,5 mjeseci. (3) U podskupini ekstramedularnih bolesti (EMD, n=55) ORR je bio 24%, medijan PFS-a bio je 2,9 mjeseci, a srednji OS 6,5 mjeseci; među pacijentima s odgovorima na liječenje, srednji DOR iznosio je 5,5 mjeseci, a srednji PFS 17,3 mjeseca. Sve ove podatke potvrdio je Nezavisni odbor za reviziju (IRC).

Rezultati pokazuju da melflufen u kombinaciji s režimom deksametazona može pružiti mogućnost liječenja pacijentima s RRMM-om sa teško liječenjem i lošom prognozom, uključujući bolesnike s trostruko-refrakternim mijelomom i bolesnike s ekstramedularnom bolešću (EMD). U ovoj studiji, režim liječenja melflufenom + deksametazonom pokazao je trajno olakšanje i produbio se s produženjem vremena liječenja, ukazujući na to da pacijenti mogu imati koristi od dugotrajnog liječenja.