The US FDA Approves Tepmetko: The World's First Oral MET Inhibitor For The Treatment Of METex14 Skipping Changes In NSCLC

Merck KGaA je nedavno objavio da je us Food and Drug Administration (FDA) odobrila ciljani antitumonski lijek Tepmetko (tepotinib), koji je vrlo selektivan, jednom dnevno oralni MET inhibitor za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom ne-malih ćelija pluća (NSCLC) koji nosi MET exon 14 preskačući promjenu (METex14 preskakanje). Tepmetko je dobio prioritetnu reviziju i ubrzano odobrenje kroz FDA onkološki pregled (RTOR) pilot programa. Odobrenje je zasnovano na podacima o ukupnoj stopi odgovora i trajanja odgovora, a nastavak odobrenja za ovu indikaciju zavisit će od provjere i opisa kliničkih koristi u potvrdnim ispitivanjima.

U martu 2020, Tepmetko je dobio prvo regulatorno odobrenje na svijetu u Japanu za liječenje pacijenata sa neresektibilnim, naprednim ili rekurentnim NSCLC-om koji su preskočili promjene u METex14. U novembru 2020, Evropska agencija za lijekove (EMA) prihvatila je Teppetkovu prijavu i započela proces pregleda.

Vrijedno je spomenuti da je Teppetko prvi oralni MET inhibitor na svijetu odobren za liječenje naprednih NSCLC pacijenata sa MET genetskim promjenama. U Japanu, Teppetko je dobio Orphan Drug Designation (ODD) i SAKIGAKE Designation (Innovative Drug). U Sjedinjenim Državama, Teppetko je dobio Orphan Drug Designation (ODD) i Breakthrough Drug Designation (BTD).

Tepmetko je također prvi i jedini MET inhibitor odobren od strane sad-a FDA za liječenje bolesnika sa METex14 preskočio metastatski NSCLC. U septembru 2020. godine odobren je Novartisov ciljani antitumonski lijek Tabrecta (capmatinib) koji je prvi MET inhibitor odobren od strane FDA za liječenje odraslih pacijenata meTex14 preskačući promjene u metastatski NSCLC.

I Tepmetko i Tabrecta su odobreni za upotrebu u bolesnika koji prethodno nisu primili liječenje (prva linija) i bolesnika koji su prethodno primili liječenje (liječe). Što se tiče lijekova, Tepmekto se uzima oralno jednom dnevno, a Tabrecta se uzima oralno dva puta dnevno.

Tepmetko je regulatorno odobrenje zasnovano na podacima iz pivotalne studije faze II VISION (NCT02864992). Ovo je najveća klinička studija koja je do sada sprovedena kod metastatske NSCLC bolesnika sa METex14 preskoči promjene. Ukupno 152 pacijenta NSCLC-a sa METex preskoči promjene primilo je Tepmetko liječenje.

Rezultati su pokazali da je Teppetko imao ukupnu stopu odgovora (ORR) od 43% u bolesnika koji prethodno nisu primili liječenje (n=69, početna skupina liječenja) i prethodno liječenih bolesnika (n=83, liječenih grupa). 99%CI: 32-56) i 43% (95%CI: 33-55), medijan trajanja odgovora (DOR) od 2 grupe je bio 10,8 mjeseci i 11,1 mjeseci, A vrijeme odziva 2 grupe bilo je ≥ 6 mjeseci Proporcije bolesnika su bile 67% odnosno 75%, a proporcije bolesnika s vremenom remisije ≥ 9 mjeseci bile su 30% odnosno 50%.

U sigurnu populaciju uključeno je 255 bolesnika sa METex14 preskočiti promjenu pozitivnog NSCLC-a koji su primili Tepmetko liječenje u studiji VISION. 1 slučaj (0,4%) umro od upale pluća, 1 slučaj (0,4%) umro od otkaza jetre, a 1 slučaj (0,4%) umro od disneje uzrokovane pretjeranom tekućinom. Ozbiljne su se pojave u 45% bolesnika liječenih tepmetkom. Ozbiljne reakcije sa incidencijom od> 2%, uključujući pleuralni izljev (7%), upalu pluća (5%), edem (3,9%), dispneju (3,9%), pogoršanje općeg zdravlja (3,5%), plućnu emboliju (2 %) i mišićno-skeletni bol (2%). Najčešće adverzije (≥20%) u bolesnika koji uzimaju Teppetko su edem, umor, mučnina, proljev, mišićno-skeletni bol, te otežano disanje.

Molekularna struktura tepotiniba (izvor slike: chemicalbook.com)

Globalno, rak pluća je najčešće vrsta raka i vodeći uzrok smrti od raka, sa 2 miliona dijagnoza i 1,7 miliona smrtnih slučaja svake godine. U ovom trenutku, u mnogim vrstama raka, otkrivene su tri PROMJENE PUTA SIGNALNOG MET-a (uključujući METex14 preskakanje promjena, POJAČANJE MET-a i PRETEKSPRESIJA PROTEINA MET-a) koje su povezane s agresivnim ponašanjem tumora i lošom kliničkom prognozom. Procjenjuje se da se promjene na PUTU MET signalizacije događaju u 3-5% slučajeva NSCLC-a.

Tepotinib je oralni INHIBITOR MET kinaze koji se nalazi u Mercku, koji može snažno i veoma selektivno inhibirati onkogene signale uzrokovane promjenama MET (gena) uključujući METex14 promjene skakanja, POJAČANJE MET-a i overekspresiju PROTEINA MET-a. , Ima potencijal za poboljšanje prognoze agresivnih tumora pacijenata sa ovim specifičnim PROMJENAMA MET-a. Osim NSCLC-a, Merck također aktivno ocjenjuje tepotinib u kombinaciji s novim terapijama za druge indikacije tumora.

U septembru 2019, us FDA je odobrila tepotinib probojna oznaka lijeka (BTD) za liječenje pacijenata s metastatski NSCLC koji su napredovali nakon primanja kemoterapije koja sadrži platinu i nose METex14 promjene skoka.

Trenutno, Merck također izvršava još jednu studiju INSIGHT 2 (NCT03940703) za procjenu kombinacije tepotiniba i tirozin kinaze inhibitora (TKI) osimertiniba za EGFR mutacije i MET-ove koji su stekli otpornost na prethodno prihvaćene EGFR TKIs. Pacijenti sa proširenim, lokalno uznapredovalim ili metastatski NSCLC.