AbbVie-ov oralni antagonist CGRP receptora atogepant ulazi u pregled u SAD-u

AbbVie je nedavno objavio da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) prihvatila novu aplikaciju lijekova (NDA) za odrasle pacijente koji ispunjavaju kriterije za paroksizmalnu migrenu (EM) za preventivno liječenje migrene. AbbVie očekuje da će FDA donijeti regulatornu odluku do kraja trećeg kvartala 2021. Ako bude odobren, atogepant će biti prvi i jedini oralni antagonist receptora vezanog za kalcitoninski gen (CGRP), posebno razvijen za preventivni tretman migrene, koja će pacijentima pružiti jednostavan, siguran i efikasan lijek za preventivno liječenje koji se uzima jednom oralno.

Migrena je složena hronična bolest. Njegov početak obično uzrokuje da pacijent izgubi sposobnost da normalno živi ili radi. Može uključivati ​​jake bolove u glavi i neurološke i autonomne simptome. Simptomi i težina migrene jako se razlikuju među pojedincima. Napadi migrene mogu oslabiti, ali migrena je bolest koja se liječi.

Atogepant je oralni antagonist receptora vezan za genski kalcitonin (CGRP) (gepant), posebno razvijen za preventivni tretman migrene. CGRP i njegovi receptori su izraženi u područjima nervnog sistema koja su povezana sa patofiziologijom migrene. Studije su pokazale da se nivoi CGRP povećavaju tokom napada migrene, a selektivni antagonisti CGRP receptora imaju kliničke efekte na migrenu.

atogepant NDA zasnovan je na snažnoj podršci za podatke o kliničkim projektima. Projekt je proveden na gotovo 2500 pacijenata sa migrenom 4-14 dana mjesečno, a procjenjivana je efikasnost, sigurnost i podnošljivost oralnog atogepanta za preventivno liječenje migrene. Projekt je obuhvatio ključnu fazu 3 ADVANCE studija, ključnu fazu 2b / 3 (CGP-MD-01) i fazu 3 dugoročne studije sigurnosti.

Podaci iz faze 3 studije ADVANCE pokazali su da su tokom 12-nedeljnog perioda lečenja, u poređenju sa placebom, sve doze (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepanta značajno smanjile prosečne mesečne dane migrene u odnosu na početno stanje. Uz to, dvije visoke doze (30 mg, 60 mg) pokazale su statistički značajno poboljšanje u svih šest sekundarnih krajnjih točaka.

Na polju migrene, AbbVie prodaje BOTOX (onabotulinumtoxinA) i Ubrelvy (ubrogepant). Među njima je BOTOX prvi preventivni lijek za hroničnu migrenu za odrasle koje je odobrila američka FDA, a Ubrelvy je prvi oralni antagonist CGRP receptora (gepant) koji je odobrila FDA za akutni tretman migrene za odrasle (sa ili bez aure).

Michael Gold, potpredsjednik za razvoj neuroznanosti u AbbVie, rekao je:" Integrišući Allergan, AbbVie je sada čvrsti lider na polju migrene, s gotovo 25 godina istorije u istraživanju migrene. Radujemo se našem novom programu liječenja dodan je portfelj proizvoda koji će pomoći većem broju pacijenata s migrenom. Vjerujemo da kao sigurna i djelotvorna opcija oralnog preventivnog liječenja, atogepant predstavlja napredak u liječenju migrene i da može pružiti značajne terapijske koristi. Iako postoje i druge mogućnosti liječenja migrene, medicinska zajednica i oboljeli od migrene prepoznaju da medicinske potrebe pacijenata s ovom nepredvidivom i iscrpljujućom bolešću nisu zadovoljene."

Hemijska struktura atogepanta (izvor slike: genome.jp)

U vezi sa ključnim ispitivanjem faze III ADVANCE: ADVANCE je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje faze III paralelne grupe dizajnirano za procjenu efikasnosti, sigurnosti i podnošljivosti oralnog atogepanta u prevenciji migrene. Ukupno je 910 pacijenata nasumice podijeljeno u 4 grupe liječenja, s 3 doze (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepanta i placeba, oralno jednom dnevno. Analiza efikasnosti temeljila se na modificiranoj populaciji sa namjerom liječenja (mITT) od 873 pacijenta.

Primarna krajnja tačka bila je promjena prosječnog broja migrenskih dana u mjesecu u odnosu na početnu vrijednost tokom 12-tjednog perioda liječenja. Podaci su pokazali da su sve skupine doza atogepanta dostigle primarnu krajnju točku, a prosječni broj migrenskih dana u mjesecu bio je statistički značajno smanjen u odnosu na placebo. Skupina s atogepantom od 10 mg / 30 mg / 60 mg smanjila se za 3,69 / 3. 86 / 4,2 dana, a grupa s placebom smanjila se za 2,48 dana (u usporedbi s placebo skupinom u svim doznim skupinama, p≤0,0001).

Ključna sekundarna krajnja tačka mjerila je udio pacijenata koji su imali najmanje 50% smanjenja broja migrenskih dana mjesečno tokom 12-tjednog perioda liječenja. Podaci su pokazali da je 55,6% / 58,7% / 60,8% grupe od 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepanta smanjeno za najmanje 50%, a udio pacijenata u placebo grupi iznosio je 29,0% (u odnosu na placebo grupu u svim dozama grupe, p≤ 0,0001).

Ostale sekundarne krajnje tačke izmjerene tokom 12-nedeljnog perioda liječenja uključuju: prosječne mjesečne dane glavobolje, mjesečne prosječne dane akutne upotrebe droga, mjesečne prosječne dnevne performanse aktivnosti u oštećenju aktivnosti migrenskog dnevnika (AIM-D) i domenu fizičkog oštećenja rezultat iz Promjena u odnosu na početnu vrijednost i promjena u odnosu na početnu vrijednost u upitniku o kvaliteti života specifičnog za migrenu (MSQ) u okviru funkcionalne restrikcije domena u 12. tjednu. Test je pokazao da su grupe doza od 30 mg i 60 mg imale statistički značajna poboljšanja u sve sekundarne krajnje točke, dok je grupa s dozom od 10 mg imala statistički značajna poboljšanja u 4 od 6 sekundarnih krajnjih točaka.

U pogledu sigurnosti, nisu primijećeni novi sigurnosni rizici u poređenju sa sigurnošću uočenom u prethodnim ispitivanjima koja su ocjenjivala atogepant. Ozbiljni neželjeni događaji pojavili su se kod 0,9 pacijenata u grupi s dozom od 10 mg i 0,9% u skupini koja je primala placebo. Nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja u grupi koja je uzimala dozu od 30 mg i dozu od 60 mg. U najmanje jednoj skupini koja je liječila atogepant, najčešći neželjeni događaji s učestalošću ≥5% i višom od placeba bili su zatvor (6,9-7,7% u svim doznim skupinama, 0,5% u placebo grupama), mučnina (4,4 u svim doznim skupinama -6,1%, 1,8% u placebo grupi) i infekcije gornjih disajnih puteva (3,9-5,7% u svim doznim grupama i 4,5% u placebo grupi). Većina slučajeva zatvora, mučnine i infekcije gornjeg usisnog trakta bili su blage ili srednje težine i nisu doveli do prekida liječenja. U ovom ispitivanju nisu pronađeni problemi sa sigurnošću jetre.

U vezi sa fazom 2/3 studije CGP-MD-01: Ova studija je procijenila učinkovitost, sigurnost i podnošljivost oralnog atogepanta. Podaci su pokazali da su sve liječene skupine atogepanta postigle primarnu krajnju točku. Tokom 12-nedeljnog perioda lečenja, u poređenju sa placebom, prosečni broj dana migrene mesečno je značajno smanjen u poređenju sa početnim nivoom (10 mg QD u odnosu na placebo, p=0,0236; 30 mg QD u odnosu na placebo P=0,0390; 60 mg QD u odnosu na placebo, p=0,0390; 30 mg BID u odnosu na placebo, p=0,0034; 60 mg BID u odnosu na placebo, p=0,0031). Rezultati studije objavljeni su u junu 2018. godine.