Bolja od Pfizerovog bosutiniba, Novartisova oralna terapija leukemije postigla je primarnu krajnju točku u fazi 3 kliničkih ispitivanja

Novartis je 26. kolovoza objavio da će njegova istraživačka terapija asciminib (ABL001) u usporedbi s Pfizer bosutinibom (BOSULIF) liječiti pacijente s Philadelphia hromozomskom pozitivnom kroničnom mijeloičnom leukemijom (Ph + CML-CP) u kroničnoj fazi nakon 24 tjedna. Stopa primarnog molekularnog odgovora (MMR) ima statistički značajnu prednost. Preliminarna analiza kliničke studije faze 3 ASCEMBL postigla je primarnu krajnju točku. To Novartisu daje nadu da će dobiti novo odobrenje za lijek koji će se baviti razvojem rezistencije na lijekove i netolerancije u višeslojnom liječenju kronične mijeloične leukemije (CML).

ASCEMBL je multicentrična, otvorena, randomizirana klinička studija faze 3, koja ima za cilj usporediti terapijske učinke oralne terapije asciminibom i bosutinibom na odrasle pacijente s hroničnom fazom Ph + CML-CP. Studija je regrutovala 234 pacijenta s CML koji su liječeni s dva ili više inhibitora tirozin kinaze (TKI), uključujući one koji nisu uspjeli ili nisu podnosili nedavno liječenje TKI. Pacijenti su nasumično podijeljeni u asciminib ili bosutinib oralno jednom dnevno. U 24. sedmici, istraživači su procijenili smanjenje broja BCR-ABL gena u krvi pacijenta' da bi definirali MMR.

Novartis nije podijelio konkretnije podatke, ali planira dostaviti podatke o ispitivanju predstojećoj medicinskoj konferenciji i regulatornim agencijama za lijekove. Američka FDA odobrila je asciminib brzu kvalifikaciju. U junu ove godine, izvršni direktor Novartisa Vas Narasimhan rekao je da očekuje da će podnijeti zahtjev za odobrenje lijeka u prvom kvartalu 2021. godine.

Trenutno liječnici mogu birati između Novartisova Gleeveca i Tasigne, kao i konkurentske lijekove BMS-a i Pfizera za liječenje pacijenata sa Ph + CML-CP. Većina pacijenata je i dalje živa nakon 10 godina liječenja, ali napredovanje bolesti još uvijek je neizbježno. rizici od. Iako se pacijenti koji su otporni na početni tretman mogu prebaciti na drugi TKI, mnoge odobrene terapije ciljaju isto mjesto vezanja ATP na ABL1 kinazi. Sličnost između ovih terapija znači da mutacije u jednoj regiji kinaze mogu učiniti više lijekova nedjelotvornim. Novartis razvija asciminib više nade da on može popuniti prazninu u trenutnim pristupima liječenju.

Asciminib je alosterični inhibitor koji se veže na miristoilno mjesto BCR-ABL1 proteina. BCR-ABL je fuzijski gen nastao onkogenom c-ABL na ljudskom hromozomu 9 i skupljenim područjem preloma na hromozomu 22. Stvaranje BCR-ABL nastavit će aktivirati odgovarajuće tirozin kinaze i uzrokovati abnormalnu proliferaciju ćelija, što je važan cilj za liječenje KML. Međutim, otkako je 2001. godine lansiran prvi lijek imatiniba s malim molekulama (imatinib) koji cilja BCR-ABL, više od desetak mutacija poput T315I pronađeno je u njegovom cilju i razvila se rezistencija na lijek. Inhibitori druge generacije dasatinib i nilotinib imaju bolju efikasnost i učinkoviti su protiv većine mutacija, ali su i dalje neučinkoviti protiv mutacija T315I. Nova generacija BCR-ABL inhibitora bosutiniba i dalje je neučinkovita protiv mutacije T315I i izazvat će nove mutacije.

Asciminib se razlikuje od trenutno odobrenih inhibitora ABL1 kinaze, jer se ne veže na ATP vezno mjesto kinaze, već djeluje kao alosterični inhibitor, vežući se za prazan džep na mjestu u kinaznoj domeni. Džep obično zauzima miristoilirani N-kraj ABL1 (vidi sliku dolje). Vezivanjem na mjesto miristoila, lijek može oponašati učinak miristata i vratiti inhibiciju aktivnosti kinaze. Zbog jedinstvene konformacije miristoilnog džepa, asciminib ima visoku selektivnost samo za ABL1 (i pretpostavlja se ABL2 kinazu), a cilja i prirodni i mutirani BCR-ABL1, uključujući mutanta T315I.

Prethodno prethodno istraživanje pokazalo je da je asciminib aktivan kod bolesnika s HML koji su prethodno bili otporni na TKI ili imaju neprihvatljive nuspojave i koji su prošli veliki broj tretmana (uključujući pacijente koji nisu uspjeli u liječenju ponatinibom i imaju mutacije T315I). Uz to, asciminib u kombinaciji s imatinibom pokazao je obećavajuću početnu efikasnost kod pacijenata s HML-om koji su prethodno primili dva ili više TKI-a i razvili rezistenciju ili netoleranciju, te ima dobru sigurnost i podnošljivost.

U prvoj polovini ove godine Novartis Tasigna ostvarila je gotovo milijardu dolara prodaje, a Gleevec 617 miliona dolara prihoda. Pfizer Bosulif također je ostvario prodaju od 213 miliona dolara u prvoj polovini ove godine, što je porast od 20% u odnosu na isti period 2019. Ovi podaci pokazuju da je potražnja na tržištu za CML još uvijek nezadovoljena. Asciminib je trenutno na više kliničkih ispitivanja, nadajući se da će pomoći pacijentima s višelinijskom terapijom kroz CML. Ako Novartis može lansirati lijek kao povoljnu opciju liječenja prve linije, tada će se poslovne mogućnosti znatno povećati.