Novartisov prvi inhibitor faktora komplementa B LNP023 za liječenje paroksimalne noćne hemoglobinurija (PNH) pokazuje snažnu učtivost!

Novartis je nedavno objavio nove podatke iz kliničke studije faze II (NCT03439839) LNP023 za liječenje paroksismalne noćne hemoglobinurije (PNH) na on-line godišnjem sastanku Evropske asocijacije za transplantaciju krvi i srži (EBMT) 2020. godine. LNP023 je prvoklasni oralni, potentni, selektivni, komplementni faktor B (FB) inhibitor. PNH je rijetka krvna bolest opasna po život koju karakterizira hemoliza, tromboza, i oštećena funkcija koštane srći, što dovodi do debilitacije simptoma, što može ozbiljno utjecati na kvalitetu života pacijenata.

Rezultati objavljeni na sastanku pokazali su da, uprkos primanju komplementa C5 inhibitora Soliris (eculizumab) liječenja, ali i dalje aktivne hemolize, anemije, i transfuzije crvenih krvnih zrnaca u PNH pacijenata, LNP023 kao dodatak terapiji Soliris značajno poboljšao hematološki odgovor i poboljšao nivo hemoglobina. Prestanite koristiti Soliris i nastavite koristiti LNP023 kao monoterapiju, 7 od 10 pacijenata održalo je nivo hemoglobina, biomarkeri aktivnosti bolesti se nisu pogoršali, a nije bilo znakova ni simptoma probojne hemolize.

Ospedale Moscati, Vodeći istražitelj studije i profesor i šef Odjela za hematologiju i BMT na Federico II Univerzitetu u Napulju, Italija, rekao je: "Ova studija pokazuje da uprkos primanju standardnih lijekova protiv nege, pacijenti s PNH koji su još uvijek anemični i ovisan o transfuzijama krvi U Kini, oralno liječenje LNP023 može izbjeći transfuziju krvi i pružiti značajne kliničke koristi. Ovi podaci jasno pokazuju da LNP023 može kontrolirati hemolizu mehanizma ove bolesti i ima potencijal da promijeni način liječenja PNH."

John Tsai, šef globalnog razvoja lijekova i glavni medicinski službenik Novartisa, izjavio je: "Ovi pozitivni rezultati faze II obećavaju i utiru put daljnjem ocjenjivanju oralnog LNP023 kao potencijalne monoterapije i standarda nege za PNH. Nastavićemo da budemo ovde. Razviti LNP023 u tri bolesti, i istražiti njegovu primjenu u nizu drugih bolesti vezanih za sistem komplementa."

LNP023 hemijska struktura (izvor slike: medchemexpress.com)

LNP023 je prvoklasni, oralni, potentni, selektivni inhibitor faktora komplementa B (FB) koji može da veže faktor ljudskog komplementa B direktno, obrnuto, i sa visokim afinitetom. Faktor komplementa B je dio premosnici komplementa ljudskog imunoloskog sistema. U ovom trenutku, LNP023 je u kliničkom razvoju za liječenje PNH i raznih bolesti bubrega koje su uključene u sistem komplementa i imaju ozbiljne nemetalne potrebe, uključujući IgA nefropatiju, dopunjuje 3 glomerulopatija (C3G), atipični hemolitički uremički sindrom, membranska nefropatija.

U PNH, LNP023 djeluje uzvodno od C5 terminalnog puta, koji ne samo da sprečava intravaskularnu hemolizu, već sprečava i ekstravaskularnu hemolizu. Ciljajući intrinzičnu patofiziologiju, LNP023 može imati terapeutsku prednost u odnosu na trenutni standard nege. Trenutno, Novartis također provodi još jednu studiju faze II (NCT03896152) kako bi ocijenila LNP023 kao monoterapiju za pacijente PNH koji nisu primili inhibitore C5 (anti-C5 naivni), te planira započeti fazu III kasnije ove godine. studija. U Sjedinjenim Državama i Evropskoj uniji, LNH023 je dobio Orphan Drug Designation (ODD) za liječenje PNH i C3G.

Komplement aktivacija kaskadno-PNH tretman modulacija cilj (slika iz literature: PMC6060635)

Studija faze II (NCT03439839) najavljena na ovom sastanku je multi-centar, otvoreno, sekvencijalno 2-kohortno ispitivanje, Ima za cilj ocenu učinka LNP023 na lečenje inhibitora C5 komplementa Soliris (ekulizumab) ali još uvek ima aktivnu hemolizu i potrebe Bezbednost, efekat, podnošljivost i farmakokinetika/farmakodinamika u bolesnika PNH sa transfuzijom crvenih krvnih zrnca (kohorta 1: n=10). Glavna svrha studije je bila procjena učinka dodavanja LNP023 standardnom liječenju (Soliris) u 13. sedmici na smanjenje hemolize. U ovoj studiji, nakon 13 sedmica liječenja LNP023, pacijenti mogu ući u dugoročni period širenja studija, što uključuje mogućnost izmjene ili zaustavljanja liječenja Solirisom na osnovu procjene istražitelja.

Podaci objavljeni na sastanku pokazali su da je kod pacijenata iz PNH-a koji su još uvijek bili aktivna hemoliza uprkos liječenju solirisom, liječenje LNP023 poboljšalo hematološki odgovor i biomarkere aktivnosti bolesti. Dodavanje LNP023 soliris liječenju rezultiralo je značajnim smanjenjem laktat dehidrogenaze (LDH, biomarkerom intravaskularne hemolize) i značajnim poboljšanjem hemoglobina (Hb).

U usporedbi sa baznom vrijednošcu solirisa, LNP023 je povećao razine Hb za 2,87 g/dL (p<0.001). except="" for="" 2="" patients,="" the="" remaining="" patients="" (80%)="" achieved="" hb="" levels="" ≥12="" g/dl="" without="" blood="" transfusion.="" before="" lnp023="" treatment,="" all="" patients="" need="" red="" blood="" cell="">

Do sada je, nakon najmanje 6 mjeseci dodatnog liječenja stabilnim LNP023, prema procjeni istražitelja, 7 pacijenata (70%) su prestali koristiti Soliris i nastaviti koristiti LNP023 kao jedan tretman. Važno je da je nivo hemoglobina (Hb) svih pacijenata koji su primali monoterapiju LNP023 ostao nepromijenjen, biomarkeri aktivnosti bolesti se nisu mijenjali, a nije bilo znakova ni simptoma probojne hemolize.

LNP023 je također pokazao dobru sigurnost i toleranciju, bez ozbiljnih infekcija vezanih za liječenje ili tromboembolijske događaje. Nakon odsječenog datuma za date podatke, jedan učesnik koji je imao tešku limfopeniju na početku studije je obustavio liječenje zbog ozbiljnog neuobičajenog događaja (AE) limfoproliferativne bolesti. Najuobičajeniji su bili glavobolja, nesanica, renitis i rinoreja.