Inhibitor Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic odobrio EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) nedavno je objavio da je Europska komisija (EK) izdala potpuno odobrenje za promet za Inrebic (fedratinib), visoko selektivni inhibitor JAK2 za primarnu mijelofibrozu i policitemiju veru Post-mijelofibroza, primarna trombocitemija, odrasli pacijenti s mijelofibrozom, liječenje splenomegalije povezane sa bolestima (povećanje slezine) ili simptoma, uključujući pacijente koji nisu primali inhibitore JAK (pacijenti koji nisu najezili inhibitor JAK) i pacijente koji su liječeni ruksolitinibom (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte oral JAK1 / JAK2 inhibitori) (pacijenti liječeni inhibitorima JAK).

Vrijedno je spomenuti da je Inrebic prvi novi lijek za mijelofibrozu u Europi u posljednjih 10 godina, a bit će i prvo vlakno koštane srži koje nije uspjelo u liječenju ruksolitinibom, ima intoleranciju na ruksolitinib ili se u početku liječi inhibitorima JAK. Jednom dnevno oralna terapija koja značajno smanjuje volumen slezine i teret simptoma kod bolesnika s morfologijom. U posljednjih deset godina ruxolitinib se nije koristio za liječenje pacijenata s uznapredovalom mijelofibrozom. Ovu rijetku bolest koštane srži karakteriziraju slabost i splenomegalija.

Inrebića je stekla akvizicija Xinjija od Bristol-Myers Squibb&br. 39; 74 milijarde američkih dolara. U kolovozu 2019. godine američka FDA odobrila je Inrebića za upotrebu u primarnom ili sekundarnom (post-policitemija ili post-esencijalna trombocitemija) liječenju koštane srži srednjeg rizika-2 i visokog rizika (srednji-2 / visokorizični) pacijenti sa fibrozom. Inrebic je odobren postupkom preispitivanja prioriteta FDA&# 39 i prethodno mu je dodijeljena oznaka lijeka bez roditelja. Pored toga, Inrebić je također odobrila Kanada.

Mijelofibroza je ozbiljna bolest koštane srži koja uništava normalnu proizvodnju krvnih zrnaca u tijelu GG. Ovim odobrenjem Inrebic je prvi novi lijek za mijelofibrozu koji je odobrila američka FDA u protekloj deceniji, a pacijentima će pružiti novu mogućnost oralnog liječenja jednom dnevno. FDA je 2011. odobrila inhibitor JAK1 / JAK2 Novartis / Incyte' Jakafi (ruxolitinib) i postao prvi lijek za liječenje mijelofibroze, koji se uzimao oralno dva puta dnevno.

Treba napomenuti da su informacije o receptima za proizvode kompanije Inrebic&popraćene upozorenjem u crnoj kutiji, koje ukazuje na rizik od ozbiljne i fatalne encefalopatije (oštećenje ili disfunkcija mozga), uključujući Wernicke' s. U kliničkim studijama, 1,3% (n=8/608) pacijenata koji su primali liječenje Inrebicom razvilo je ozbiljnu encefalopatiju, od kojih je 0,16% (n=1/608) umrlo. Wernicke' s encefalopatija je neurološka hitnost uzrokovana nedostatkom tiamina (vitamin B1). Svi pacijenti trebaju biti testirani na nivo tiamina prije početka liječenja Inrebicom i povremeno tokom liječenja. Pacijenti s nedostatkom tiamina ne mogu započeti liječenje; tiamin treba dopuniti prije tretmana. Ako se sumnja na encefalopatiju, terapiju Inrebicom treba odmah prekinuti i započeti parenteralni tiamin. Nadgledajte dok simptomi ne nestanu ili se poboljšaju i dok se nivo tiamina ne normalizira.

Ovo odobrenje temelji se na rezultatima JAKARTA studije i JAKARTA2 studije. Istraživač ove dvije studije, dr. Claire Harrison, dr. Med., Profesor hematologije na Guy and St Thomas National Health Trust u Londonu, rekla je:" Mijelofibroza je ozbiljna bolest koštane srži koja ljude obično oslabi. Postoji samo jedan odobreni režim liječenja. Klinički podaci pokazuju da liječenje lijekom Inrebic rezultira klinički značajnim smanjenjem volumena slezine i simptoma kod pacijenata koji su podvrgnuti liječenju ruksolitinibom i koji su napredovali ili još nisu primili JAK inhibitor. U Europskoj uniji, otprilike svakih 10 godina godišnje, jednom od 10.000 ljudi dijagnosticira se mijelofibroza, a današnje odobrenje pruža važnu novu opciju za pacijente kojima još uvijek trebaju nove terapije."

Inrebićev razvojni projekt sastoji se od više studija (uključujući kliničku studiju faze III JAKARTA i kliničku studiju faze II JAKARTA2). Ukupno 608 pacijenata primilo je najmanje jedan tretman (raspon doza: 30 mg do 800 mg), od čega 459 slučajeva bolesnika s mijelofibrozom, uključujući 97 pacijenata koji su prethodno primali Jakafijev tretman.

Odobrenje EU temelji se na rezultatima studija JAKARTA i JAKARTA2. JAKARTA je randomizirana, placebo kontrolirana studija na 289 pacijenata sa primarnom ili sekundarnom mijelofibrozom koji prethodno nisu liječeni inhibitorima JAK. Procijenio je dvije doze (400 mg i 500 mg) Inrebica nasuprot efikasnosti i sigurnosti placeba. Rezultati su pokazali da je nakon završetka šestog ciklusa liječenja, 37% (n=35/96) pacijenata u grupi s dozom Inrebic 400 mg imalo smanjenje ≥35% zapremine slezine u odnosu na početno stanje i 40% (n=36/89) pacijenti su imali ukupne simptome mijelofibroze. Rezultati su poboljšani za ≥50% u odnosu na početnu liniju, a placebo grupa je iznosila 1% (n=1/96) i 9% (n=7/81), a podaci bili su statistički značajno različiti (oba p<>

JAKARTA2 je jednokračno otvoreno istraživanje provedeno na 97 pacijenata sa primarnom ili sekundarnom mijelofibrozom koji su prethodno liječeni Jakafijem radi procjene efikasnosti i sigurnosti lijeka Inrebic (početna doza 400 mg). Rezultati su pokazali da je liječenje Inrebicom pokazalo klinički značajnu stopu odgovora. Među pacijentima s namjerom liječenja (ITT, n=97), 31% pacijenata imalo je smanjenje volumena slezine ≥35% nakon šestog ciklusa liječenja. Od ovih 97 pacijenata, 79 (81%) je ispunilo uže Jakafijeve kriterije otpora ili netolerancije. U ovoj kohorti, udio pacijenata sa smanjenjem volumena slezine ≥35% na kraju 6. ciklusa iznosio je 30% (95% CI: 21, 42), što je bilo u skladu sa stopom odgovora uočenom u ITT populaciji. Uz to, u populaciji ITT (95% CI: 18, 37) i pacijentima uključenim u analizu kriterijuma stenoze (95% CI: 17, 39), udio pacijenata sa stopom remisije simptoma ≥ 50% bio je 27%.

Molekularna struktura fedratiniba (izvor slike: Wikipedia)

Aktivni farmaceutski sastojak Inrebića je fedratinib, koji je oralni inhibitor kinaze, aktivan protiv divljeg tipa i mutacijom aktivirane Janus-ove kinaze 2 (JAK2) i FMS-slične tirozin kinaze 3 (FLT3). fedratinib je selektivni inhibitor JAK2. U poređenju sa članovima porodice JAK1, JAK3 i TYK2, ima veći inhibitorni efekat na JAK2. Nenormalna aktivacija JAK2 povezana je s mijeloproliferativnim tumorima (MPN), uključujući mijelofibrozu i policitemiju veru.

U ćelijskim modelima koji izražavaju mutacije za aktiviranje JAK2 ili FLT3, fedratinib može smanjiti fosforilaciju signalnih pretvarača i aktivatora transkripcije (STAT3 / 5), inhibirati proliferaciju ćelija i inducirati apoptotsku staničnu smrt. U mišjem modelu mijeloproliferativne bolesti koju je pokretao JAK2V617F, fedratinib je blokirao fosforilaciju STAT3 / 5, poboljšao preživljavanje i poboljšao simptome povezane s bolestima, uključujući leukopeniju, hematokrit, splenomegaliju i fibrozu.