Potentni i selektivni inhibitor menina DS-1594 Daiichi Sankyo ulazi u prvu fazu 1/2 kliničke studije na ljudima!

Daiichi Sankyo (Daiichi Sankyo) nedavno je objavio da je prva osoba koja je procijenila selektivni inhibitor menin-a male molekule DS-1594 za liječenje relapsne / vatrostalne akutne mijeloične leukemije (AML) i akutne limfoblastne leukemije (ALL). Studija faze 2 već je primijenila doziranje prvog pacijenta. Istraživanje je proveo MD Anderson Cancer Center sa Univerziteta u Teksasu u okviru postojeće strateške istraživačke saradnje.

Inhibicija proteina menina proučava se kao nova metoda za liječenje akutne leukemije s MLL preuređivanjem (MLLr) ili NPM1 mutacijom (NPM1m), ove dvije genetske promjene mogu potaknuti pojavu i rast karcinoma. MLLr se javlja u približno 5% -10% pacijenata sa akutnom leukemijom i povezan je s agresivnim bolestima, sa smanjenim odgovorom na liječenje i lošom prognozom. NPM1m se javlja u oko 30% pacijenata sa AML. Trenutno ne postoje lijekovi posebno odobreni za liječenje MLLr ili NPM1m leukemije, niti postoje odobreni inhibitori menina.

Arnaud Lesegretain, potpredsjednik i voditelj onkoloških istraživanja i razvoja u Alfa portfelju Daiichi Sankyo' rekao je: GG; Istraživanje pokazuje da protein menin koji se veže za MLL igra ključnu ulogu u stvaranju i rastu MLLr leukemije . Dizajnirani od naših naučnika DS-1594 koristi se za inhibiranje interakcije menin-MLL i za rešavanje unutarćelijskih aktivnosti povezanih s leukemijom. Zajedno s MD Anderson, procijenit ćemo DS-1594 kao potencijalnu opciju liječenja za AML ili AML pacijente koji su iscrpili standardne mogućnosti liječenja."

Gen MLL (mješovite genetske leukemije), poznat i kao KMT2A, važan je u održavanju krvotvornih matičnih ćelija i poznato je da prolazi kroz hromozomsku translokaciju ili epigenetske promjene, što dovodi do ekspresije MLL fuzionog proteina koji u konačnici pokreće stvaranje i rast leukemije . Oko 5% -10% akutnih leukemija ima MLL preuređenje (MLLr), a ukupna petogodišnja stopa preživljavanja je oko 35%.

Mutacije gena NPM1 (nukleofosfoprotein 1) uzrokuju abnormalnu ekspresiju proteina NPM1, koji je uključen u proliferaciju ćelija i druge funkcije. Mutacija NPM1 (NPM1m) uočena je kod oko 30% pacijenata sa AML, a ukupna petogodišnja stopa preživljavanja je oko 50%.

Menin je protein skele koji može komunicirati s raznim drugim proteinima kako bi regulirao ekspresiju gena i transdukciju ćelijskog signala. Interakcija između proteina Menin i MLL presudna je za aktivnost leukemije u MLLr leukemiji i za nju se navodi da igra ključnu ulogu u pojavi i razvoju NPM1m leukemije. Naučni dokazi podržavaju inhibiciju interakcije menin-MLL kao liječenje akutne leukemije. Trenutno ne postoje lijekovi posebno odobreni za MLLr ili NPM1m leukemiju, niti postoje odobreni inhibitori menina.

DS-1594 je moćan i selektivan inhibitor menina malog molekula koji može ciljati i uništavati interakciju protein-protein između menina i MLL, te inhibirati rast i proliferaciju ćelija leukemije. U pretkliničkim studijama dokazano je da DS-1594 selektivno inhibira rast AML i ALL stanica koje nose MLLr i pokazao je snažnu i dugotrajnu antitumorsku aktivnost na AML modelima uz prihvatljivu sigurnost. DS-1594 je ispitivani lijek koji ni u jednoj zemlji nije odobren ni za jednu indikaciju, a njegova sigurnost i djelotvornost nisu utvrđeni.