Inhibitor derazantiniba u liječenju intrahepatičnog holangiokarcinoma (iCCA): stopa kontrole bolesti je 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, partner Sinovant Sciences, nedavno je objavio najnovije podatke o remisiji FIDES-01 studije kohorte 1 ciljanog antikancerogenog lijeka derazantiniba za liječenje holangiokarcinoma. U ovoj kohorti, pacijenti s intrahepatičnim holangiokarcinomom (iCCA) pozitivnim na fuziju gena FGFR2 procjenjuju se na antitumorski učinak derazantiniba. Pozitivni podaci o učinkovitosti iz ove skupine dodatno su potvrdili klinički dokaz koncepta derazantiniba kao monoterapije za iCCA.

Derazantinib je oralni, pan-FGFR (receptor fibroblastnog faktora rasta) inhibitor koji se trenutno razvija za liječenje iCCA i drugih vrsta tumora s visokom učestalošću FGFR mutacija.

Prema priopćenju koje je objavila kompanija Lunsheng Pharmaceutical, primjena kliničkog ispitivanja (CTA) derazantiniba u Kini službeno je odobrena krajem travnja 2019. godine, čime je omogućeno liječenje pozitivne fuzije gena FGFR2, a barem sistemski tretman prve linije nije uspio niti je mogao biti resektivan ili napredan intrahepatični holangiokarcinom (ICCA) Registrirana klinička ispitivanja ispitanika. Globalno, Kina je jedna od zemalja sa najvećom učestalošću iCCA.

Vrhunski rezultati kohorte 1 studije objavljeni su početkom veljače 2021. Najnovija analiza zasnovana na prekidu podataka u travnju 2021. sada je završena, pokazujući da je objektivna stopa odgovora (ORR) porasla s 20,4% na 21,4%, stopa kontrole bolesti (DCR) porasla je sa 72,8% na 74,8%, a srednje preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) poraslo je sa 6,6 mjeseci na 7,8 mjeseci, što dodatno podupire klinički relevantnu učinkovitost monoterapije derazantinibom u ovoj indikaciji. U ovoj skupini, derazantinib je siguran i ima nisku učestalost nuspojava na mrežnici, stomatitisa, sindroma šaka-stopalo i toksičnosti za nokte.

Kohorta 2 je također dobro napredovala. Kohorta je uključivala pacijente sa iCCA sa mutacijom ili amplifikacijom gena FGFR2, što je dostiglo oko 50% upisanog cilja. Konačni rezultati ove kohorte bit će objavljeni u prvoj polovici 2022.

Dr Marc Engelhardt, glavni medicinski direktor Basilee, rekao je: „Vrlo smo zadovoljni zrelijim rezultatima prve potpuno upisane kohorte pacijenata (kohorta 1) u studiji FIDES-01. Preživljavanje bez progresije (PFS) od 7,8 mjeseci su inhibitori FGFR unutar gornje granice PFS-a prijavljene u ovoj populaciji pacijenata. Osim toga, derazantinib je siguran. Općenito, ovi rezultati naglašavaju blagotvorne koristi i rizike derazantiniba kao monoterapije za holangiokarcinom."

Molekularna struktura derazantiniba (izvor slike: Wikipedia)

ArQule je razvio derazantinib, a Basilea je od ArQule -a u travnju 2018. dobila licencu za derazantinib. U Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji derazantinibu je dodijeljena oznaka lijeka siročadi za liječenje iCCA.

Derazantinib je snažan oralni inhibitor malih molekula iz porodice FGFR kinaza, koji ima snažno djelovanje na FGFR1, 2 i 3. Stoga se lijek naziva pan-FGFR (pan-FGFR) inhibitor kinaze. FGFR kinaza je ključni pokretač ćelijske proliferacije, diferencijacije i migracije. Promjene u FGFR -u, poput fuzije gena, prekomjerne ekspresije ili mutacije, identificirane su kao potencijalno važne terapijske mete za različite vrste raka, uključujući intrahepatični holangiokarcinom (iCCA), urotelijski rak (mjehur), rak dojke, rak želuca i rak pluća.

Trenutna naučna literatura pokazuje da se promjene FGFR-a javljaju u 5% -30% ovih karcinoma. Osim toga, derazantinib može inhibirati receptorsku kinazu faktora 1 koja stimulira kolonije (CSF1R). CSF1R posredovani signal je vrlo važan za održavanje makrofaga koji potiču tumor, pa je identificiran kao potencijalna meta lijekova protiv raka. Osim toga, pretklinički podaci pokazuju da blokiranje CSF1R može učiniti tumore osjetljivijima na imunoterapiju kontrolnih točaka T stanica, uključujući imunoterapiju kontrolnih točaka usmjerenu na PD-L1/PD-1.

Holangiokarcinom (CCA) je najčešći bilijarni zloćudni tumor i drugi po učestalosti maligni tumor jetre nakon hepatocelularnog karcinoma (HCC). Prema anatomskom položaju CCA se dijeli na intrahepatične (iCCA), perihepatične (pCCA) i ekstrahepatične (eCCA). iCCA potječe iz intrahepatičnog sistema žučnih kanala i čini intrahepatičnu masu. iCCA je agresivan rak. Prosječna petogodišnja stopa preživljavanja pacijenata kojima je dijagnosticirana rana bolest iznosi samo 15%.

Trenutno se Basilea nalazi u globalnoj registracijskoj studiji (NCT03230318) za procjenu derazantiniba kao lijeka druge linije za FGFR2 fuzijski pozitivne iCCA pacijente. Osim toga, kompanija također procjenjuje derazantinib za liječenje uznapredovalog urotelijskog karcinoma (UC) i uznapredovalog raka želuca s abnormalnim genima za FGFR.