Inhibitor Tibsovo: Liječeći pacijente s IDH1 mutacijama, CStone Pharmaceuticals je uveo 3 milijarde juana u Kinu!

Servier Pharmaceuticals, američka komercijalna podružnica Servier -a, nedavno je objavila da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila novu indikaciju za ciljani lijek protiv raka Tibsovo (ivosidenib): za liječenje prethodno primljenih lijekova, odrasli pacijenti s lokalno napredovanjem ili metastatske mutacije holangiokarcinoma (CCA) u izocitrat dehidrogenazi-1 (IDH1).

Ova indikacija je odobrena kroz proces prioritetne revizije. Vrijedno je spomenuti da je Tibsovo prva i jedina ciljana terapija odobrena za IDH1 mutirane pacijente sa holangiokarcinomom koji su prethodno bili liječeni. Prije odobrenja Tibsovo' nije odobrena sistemska terapija za IDH1 mutirani holangiokarcinom. Za napredne pacijente dostupni režimi kemoterapije su vrlo ograničeni. Ovo odobrenje unosi novu nadu u zajednicu s holangiokarcinomom i pružit će pacijentima prijeko potreban novi plan liječenja. Što se tiče lijekova, preporučena doza Tibsova je 500 mg, jednom dnevno, sa ili bez hrane, sve dok bolest ne napreduje ili ne dođe do neprihvatljive toksičnosti.

Istog dana, FDA je takođe odobrila Oncomine Dx Target Test kompanije Thermo Fisher Scientific kao prateći dijagnostički proizvod Tibsova. Oncomine Dx Target Test je proizvod nove generacije sekvenciranja (NGS). Ovo odobrenje proširuje kliničku primjenu ispitivanog proizvoda. Može se koristiti za identifikaciju pacijenata s IDH1 mutacijama u holangiokarcinomu. Ovi pacijenti mogu imati koristi od liječenja Tibsovom. blagotvorno.

David K. Lee, izvršni direktor Servier Pharmaceuticals, rekao je:&"Servier je bio posvećen istraživanju ogromnog potencijala inhibiranja mutiranih IDH enzima kao nove metode za liječenje raka s visokim neispunjenim medicinskim potrebama, uključujući holangiokarcinom. S ponosom donosimo pacijentima prvu i jedinu ciljanu terapiju za prethodno liječeni IDH1 mutirani holangiokarcinom. Zahvaljujemo pacijentima, njegovateljima, istraživačima i istraživačima koji su postigli ovo postignuće sudjelovanjem u istraživačkom timu kliničkih ispitivanja ClarIDHy."

Tibsovo je prvi te vrste, selektivan, moćan oralni ciljani inhibitor za karcinom mutacije IDH1 koji je razvila kompanija Agios Pharmaceuticals. IDH1 je metabolički enzim čije su genske mutacije prisutne u raznim tumorima, uključujući akutnu mijeloičnu leukemiju (AML), holangiokarcinom i gliom.

Krajem juna 2018. CStone Pharmaceuticals potpisao je ekskluzivni ugovor o saradnji i licenciranju s Agiosom i dobio ekskluzivna prava Tibsova&u Velikoj Kini. CStone Pharmaceuticals će biti odgovorna za klinički razvoj i komercijalizaciju Tibsovo&za hematološke i solidne indikacije tumora u Velikoj Kini.

U srpnju 2018. godine, američka FDA je odobrila Tibsovo za upotrebu kod odraslih pacijenata s recidivom ili refraktornom akutnom mijeloičnom leukemijom (R/R AML) s IDH1 mutacijom potvrđenom testnom metodom (popratni dijagnostički komplet Abbott RealTime IDH1). Ovo odobrenje čini Tibsovo prvim lijekom odobrenim od FDA za liječenje IDH1 mutantne R/R AML.

U prosincu 2020. Servier je postigao dogovor s Agiosom o preuzimanju Agiosa' onkološkog poslovanja za 2 milijarde USD, pokrivajući njegove komercijalne, kliničke i onkološke lijekove u fazi istraživanja. Prodaja je od velikog značaja za Agios i važna je transformacija strateškog prilagođavanja.

hemijska struktura ivosideniba

Odobrenje ove nove indikacije temelji se na podršci podacima iz globalne faze 3 ClarIDHy ispitivanja. Ovo je prvo i jedino randomizirano ispitivanje faze 3 provedeno na pacijentima s prethodno liječenim IDH1 mutiranim holangiokarcinomom. Ovi pacijenti uključeni u grupu prethodno su doživjeli progresiju bolesti nakon što su primili jednu ili dvije sistemske terapije. U studiji su pacijenti nasumično raspoređeni u omjeru 2: 1 na liječenje Tibsovom (500 mg, jednom dnevno) ili placebom. Pacijentima u grupi koja je primala placebo bilo je dopušteno da uzajamno koriste terapiju lijekom Tibsovo kada je zabilježen napredak snimanja. Primarni krajnji cilj ispitivanja je: preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) određeno neovisnom radiološkom procjenom. Sekundarne krajnje tačke uključuju: PFS koji je ocijenio istraživač, sigurnost i podnošljivost, ukupnu stopu odgovora (ORR), ukupno preživljenje (OS), trajanje odgovora (DOR), farmakokinetiku, farmakodinamiku i kvalitetu života.

Do 31. maja 2020. godine randomizirano je ukupno 187 pacijenata, od kojih je 126 pacijenata bilo u skupini Tibsovo, a 61 pacijent u placebo grupi. Četrdeset i tri pacijenta (70,5%) koji su bili randomizirani za liječenje placebom prešli su otvoreni tretman Tibsovo nakon snimanja progresije bolesti i neozlijeđivanja.

Rezultati su pokazali da je studija dosegla primarni cilj: U usporedbi s placebo grupom, grupa Tibsovo imala je statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (medijan PFS: 2,7 mjeseci naspram 1,4 mjeseca; HR=0,37; 95% CI: 0,25-0,54; p< 0,0001).="" procijenjene="" stope="" preživljavanja="" bez="" progresije="" u="" grupi="" liječenih="" tibsovom="" na="" 6="" i="" 12="" mjeseci="" bile="" su="" 32%="" odnosno="" 22%,="" dok="" nijedan="" pacijent="" u="" placebo="" grupi="" nije="" imao="" progresiju="" bolesti="" ili="" je="" umro="" nakon="" 6="">

Konačna analiza objavljena u januaru ove godine pokazala je da su u odnosu na placebo grupu pacijenti u terapijskoj grupi Tibsovo pokazali poboljšanje sekundarne krajnje tačke OS, ali nije dostigao statističku značajnost. Specifični podaci su: medijan OS pacijenata u terapijskoj grupi Tibsovo bio je 10,3 mjeseca, a medijan OS pacijenata u placebo grupi 7,5 mjeseci (HR=0,79; 95%CI: 0,56-1,12; jednostrani p=0,093) . Podaci OS nisu se prilagodili za crossover (od placebo grupe do grupe Tibsovo).

Vrijedno je spomenuti da klinički protokol propisuje da pacijenti koji primaju placebo mogu prijeći na liječenje Tibsovom kada bolest napreduje. Zapravo, veliki dio pacijenata (70,5%) u placebo grupi prešlo je na liječenje Tibsovom. Prema modelu RPSFT, unaprijed navedeni rezultati unakrsne prilagodbe pokazali su da je medijan OS pacijenata u placebo grupi bio 5,1 mjesec (HR=0,49, 95%CI 0,34-0,70, jednostrani p< 0,0001)="" .="" sigurnost="" primijećena="" u="" studiji="" u="" skladu="" je="" s="" prethodno="" objavljenim="">