CD73 inhibitor AB680 {{2}} kemoterapija + anti-PD-1 terapija ima snažan učinak

Arcus Biosciences je biofarmaceutska kompanija usmjerena na onkologiju, posvećena stvaranju najboljih terapija protiv raka u svojoj klasi. Nedavno je kompanija objavila na Simpozijumu Američkog društva za kliničku onkološku karcinom gastrointestinalnog trakta (ASCO GI) 2021. godine preliminarne podatke o ARC-8 eskalaciji doze u dijelu AB680 u liječenju metastatskog karcinoma gušterače u fazi I / Ib.

AB680 je prvi inhibitor CD73 s malim molekulima koji je ušao u kliniku. Podaci pokazuju da je do sada, u prve četiri kohorte tretmana u dijelu ARC-8 o povećanju doze: objektivna stopa odgovora (ORR) liječenja AB680 iznosi 41 %, što pokazuje superiornost u odnosu na trenutnu standardnu ​​njegu plan. (Za rezultate pogledajte: ARC-8: Studija faze 1 / 1b za procjenu sigurnosti i podnošljivosti AB680 {{10}} Kemoterapije + Zimberelimaba (AB122) kod pacijenata sa metastatskim metastatskim adenokarcinomom gušterače koji ne prima terapiju)

AB680 (Izvor slike: tsbiochem.com)

AB680 je super moćan i selektivan inhibitor CD73 malih molekula, dizajniran da pruži različite koristi od monoklonskih antitela, poput jače inhibicije aktivnosti enzima CD73 (rastvorljiv i vezan za ćelije) i dublje prodiranje tumora. CD73 je glavni enzim koji proizvodi imunosupresivni adenozin u mikrookolini tumora. Može pretvoriti adenozin monofosfat (AMP) u adenozin, stvarajući tako imunosupresiju u mikrookolini tumora. Visoka ekspresija CD73 povezana je sa znatno lošijom prognozom za mnoge vrste tumora, uključujući rak gušterače.

Učinkovitom eliminacijom adenozina izvedenog iz CD73, AB680 može poboljšati efikasnost tretmana za koje se očekuje da će izazvati imunološki odgovor protiv raka (na primjer, režimi hemoterapije na bazi platine zasnovani na kombiniranoj / nekombinovanoj terapiji anti-PD-1). AB680 je pokazao dobru sigurnost i dug poluživot u istraživanju zdravih dobrovoljaca. Trenutno AB680 prolazi kroz fazu I / Ib studije za prvu liniju liječenja metastatskog karcinoma gušterače.

ARC-8 je otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje I / Ib faze koje procjenjuje AB680 u kombinaciji s nab-paklitakselom i gemcitabinom (NP / Gem) i zimberelimabom (AB122, antitelo protiv PD-1) za metastatsku gušteraču. i klinička aktivnost liječenja prve linije za pacijente sa duktalnim adenokarcinomom (PDAC).

Preliminarni sigurnosni rezultati (sigurni DCO od 11. novembra 2020.): 19 pacijenata dobivalo je AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimab, raspon doza AB680 bio je 25-100 mg, davao se jednom u 2 sedmice.

U sve četiri kohorte za povećanje doze nije primijećena značajna aditivna toksičnost AB680 {{2}} NP / Gem {{3}} zimberelimaba koja premašuje očekivanu kombinaciju NP / Gem+anti-PD-1. U kohorti od 50 mg AB680 pojavila se toksičnost koja ograničava dozu (autoimuni hepatitis stepena 2); događaj je u potpunosti riješen steroidnom terapijom, a pacijent je nastavio s ispitivanjem, uključujući imunoterapiju, bez naknadnih autoimunih događaja. Najčešće nuspojave liječenja (AE) bile su umor (68 %), anemija (53 %), gubitak kose (42 %), proljev (42 %) i smanjeni broj neutrofila (42 %). Ovi rezultati su vrlo slični očekivanim rezultatima upotrebe samo NP / Gem. Od sigurnog DCO, nije zabilježena nijedna druga toksičnost koja ograničava dozu.

Preliminarni rezultati o djelotvornosti (DCO za djelotvornost od 9. prosinca 2020.): Od 19 pacijenata upisanih u dio eskalacije doze faze I, 17 pacijenata može se procijeniti na učinkovitost, a njih 16 još uvijek prima liječenje u vrijeme procjene efikasnosti.

Podaci su pokazali da je 88% (n=15/17) pacijenata doživjelo barem određeno smanjenje lezija. U svim kohortama za povećanje doze opažen je ORR AB680 kombinovane terapije od 41% (7/17), a jedan je pacijent postigao potpunu remisiju (CR). Za pacijente liječene dulje od 16 tjedana, stopa kontrole bolesti (DCR) kombinirane terapije AB680 iznosila je 85% (n=11/13). Čini se da je korist od liječenja dugotrajna: među procjenjivim pacijentima u prve 3 kohorte za eskalaciju doze, 10 od 12 (83%) nastavilo je primati liječenje, s medijanom vremena liječenja od 180 dana.

Što se tiče karcinoma gušterače, posljednji lijek odobren za prvu liniju liječenja metastatskog karcinoma gušterače je Abraxane (nab-paklitaksel). Kao što je navedeno na etiketi američkih FDA odobrenih Abraxane i gemcitabina za prvu liniju liječenja metastatskog karcinoma gušterače: ORR za registracijsku fazu 3 bio je 23%, a DCR 48% (GG gt; 16 tjedana).

Bill Grossman, dr. Med., Glavni medicinski službenik Arcusa, rekao je:" Na osnovu dosadašnjih rezultata, doza od 100 mg AB680 odabrana je svake 2 sedmice kao doza za produženi dio faze 1b ispitivanja. S obzirom na činjenicu da je AB680 do sada dodan kemoterapiji i anti-PD-1 terapiji. Uočena toksičnost se nije povećala, a mi također procjenjujemo dozu od 125 mg svaka 2 tjedna u kohorti. Vjerujemo da AB680 može predstavljati prvi značajan napredak u liječenju raka gušterače otkako je Abraxane odobren 2013."