The Merck/Eisai Keytruda+Lenvima Phase 3 confirmatory study was a big success!

Merck & Co i njegov partner Eisai (Eisai) nedavno su objavili procjenu anti-PD-1 terapije Keytruda (pembrolizumab) i oralnog multi-receptora tirozin kinaze inhibitora Lenvima (lenvatinib) u liječenju bolesnika sa uznapredovalim rakom endometrija Kritična faza 3 KEYNOTE-775/Studija 309 ispitivanje (NCT03517449) postigla je pozitivne rezultate. Podaci pokazuju da je, u odnosu na hemoterapiju, kombinacija Keytruda+Lenvima značajno produžila sveukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez progresije (PFS), te značajno poboljšala ukupnu stopu odgovora (ORR).

Trenutno, Merck i Eisai prolaze leap klinički projekt i provode 20 kliničkih ispitivanja u 13 različitih vrsta tumora, uključujući fazu 3 ispitivanja LEAP-001 za prvolinijsku procjenu pacijenata sa naprednim rakom endometrija. Podaci iz ovog projekta pokazuju da je kombinacija Keytruda+Lenvima pokazala snažnu učinknost kod mnogih vrsta tumora!

KEYNOTE-775/Study 309 je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3, koje se izvodi u bolesnika sa uznapredovalim rakom endometrija koji su primili najmanje jedan režim koji sadrži platinu, te je ocijenio djelotvornost i učinkovitost Keytruda i Lenvima sigurnost kombinirane terapije. U studiji je bilo upisano 827 pacijenata, od kojih je 697 pacijenata imalo tumore sa visokom ne-MSI-H (ne-MSI-H) ili normalnom popravkom neusmjerenosti (pMMR), a 130 pacijenata je imalo tumore s visokom nestabilnošću mikrosatelita ( MSI-H) ili neusmiljenost popravke defekta (dMMR). U studiji, pacijenti su bili nasumično dodijeljeni u omjeru 1:1 i primili su: (1) Keytruda (200 mg jednom svaka 3 tjedna, intravenska [IV] infuzija) za 35 ciklusa (približno 2 godine), dok su primali Lenvima (jednom dnevno) 20mg, oralno); (2) Hemoterapija (doktorova opcija [TPC]: Doksorubicin [60mg/m2 IV] sa maksimalnom kumulativnom dozom od 500mg/m2 jednom u 3 tjedna; ili paklitaxel [80mg/m2 IV] 28 dana /Ciklus [Liječenje taksolom jednom tjedno 3 tjedna, zaustavljanje na tjedan]).

Rezultati su pokazali da je studija dostigla dual primarnu krajnju tacku sveukupnog prezivljavanja (OS) i prezivljavanja bez progresija (PFS) i sekundarnu krajnju tacku ucinjenosti objektivne stope odgovora (ORR). Ovi pozitivni rezultati su uočljivani u normalnoj neusmjerenoj popravci (pMMR) podgrupi i populaciji koja se namjerava liječiti (ITT). ITT populacija uključuje pMMR, MSI-H/dMMR napredne bolesnike s rakom endometrija.

Prema analizi koju je sproveo Nezavisni odbor za praćenje podataka: U poređenju sa hemoterapijom (TPC: doksorubicin ili paklitaksel), grupa za liječenje Keytruda+Lenvima je imala statistički značajna i klinički značajna poboljšanja u OS, PFS i ORR. U ovoj studiji, sigurnost Kombinacije Keytruda+Lenvima je u skladu sa prethodno prijavljenim studijama. Merck i Eisai će o tim podacima razgovarati sa regulatornim agencijama širom svijeta, te planirati donjeti prijavu za popis na osnovu ovih podataka, te planirati te rezultate objaviti na predstojećoj medicinskoj konferenciji.

Dr. Gregory Lubiniecki, potpredsjednik onkoloških kliničkih istraživanja u Istraživačkim laboratorijama Merck, izjavio je: "Pacijenti s uznapredovalim rakom endometrija suočavaju se s visokom smrtnošću i ograničenim mogućnostima liječenja nakon početnog sistemskog liječenja. Ovo je plan kombiniranog liječenja koji uključuje imunoterapiju za naprednu maternicu. Prvi rezultat kliničkog ispitivanja faze 3 za rak endometrija: U odnosu na hemoterapiju, kombinirani režim je značajno poboljšao OS, PFS i ORR. Merck i Eisai su posvećeni nastavku proučavanja kombinacije Keytruda i Lenvima i otkrivanju novih metoda za rješavanje neismetanih medicinskih potreba u razornim bolestima kao što je rak endometrija."

Dr. Takashi Owa, glavni službenik za razvoj droge i glavni službenik za otkrivanje, Eisai Oncology Business Group, izjavio je: "Ohrabreni smo podacima uočenim u suđenju KEYNOTE-775/Study 309. Ovi podaci predstavljaju potencijal za pacijente sa uznapredovalim rakom endometrija. Ovo je važan korak naprijed i podržava rezultate napredne kohorte endometrijske kohorte u ispitivanju KEYNOTE-146/Study 111. Kako se u projektu LEAP otkriva više kliničkih podataka, dajemo dobar primjer putanje naše suradnje s Merckom Nadamo se da ćemo biti uzbuđeni koristima koje pružaju zajedno pacijentima. Što je najvažnije, zahvaljujemo pacijentima i medicinskom osoblju koji su učestvovali u ovom suđenju na njihovom povjerenju."

The KEYNOTE-775/Study 309 trial is a confirmatory trial of the phase II KEYNOTE-146/Study 111 trial (NCT02501096). Na osnovu podataka iz prethodne faze II ispitivanja, američka FDA je ubrzala odobrenje programa kombiniranog liječenja Keytruda+Lenvima sredinom septembra 2019. godine za liječenje progrecije bolesti nakon prethodnog sistemskog liječenja, koji nije pogodan za radikalnu operaciju ili radioterapiju, ne-MSI-H) ili dMMR bolesnika s uznapredovalim rakom endometrija. Ovo ubrzano odobrenje je zasnovano na stopi odgovora na tumor i podacima o trajnosti odgovora, i prvo je odobrenje u orbis programu. Orbis program je inicijativa FDA Onkološki centar izvrsnosti, koji pruža okvir za zajedničko podnošavanje i odobravanje onkoloških proizvoda za FDA i njegove regulatorne agencije za međunarodnu saradnju. Prema Orbis planu, Health Canada i Therapeutic Goods Administration of Australia (TGA) su, odnosno, odobrili uslovna i provisional odobrenja za ovu indikaciju.

Vrijedno je spomenuti da je rak endometrija i prvo regulatorno odobrenje SAD-a za kombinaciju Keytruda i Lenvima. Prethodno, FDA je odobrila kombinaciju tri probojne kvalifikacije za lijekove (BTD), i to: (1) Liječenje napredne i/ili metastatske stabilnosti mikrosatelita (MSS)/neusklađenost popravak normalnog (pMMR) raka endometrija ( EC); (2) Liječenje uznapredovalog i/ili metastatnog karcinoma bubrega (RCC); (3) Prvolinijski tretman naprednog neresektabilnog hepatocellularnog karcinoma (HCC) koji nije pogodan za lokalizirano liječenje.

Keytruda+Lenvima kombinirana terapija dio je strateške suradnje Mercka i Eisai Onkologije. U martu 2018, dvije strane su potpisale sporazum o saradnji u ukupnom broju od 5,8 milijardi dolara za razvoj jednog leka Lenvime i kombinacije sa Keytrudom za liječenje više vrsta tumora.

Lenvima je oralni multi-receptor tirozin kinaze (RTK) inhibitor sa modom vezanja romana. Pored inhibicije drugih pro-angiogenih i onkogenih signalnih puteva vezanih za tumorsku angiogenezu, progresiju tumora i imunološku modifikaciju tumora, RTK (uključujući i receptore rasta koji su izvedeni iz trombocita (PDGF) receptora PDGFRα, KIT i RET), također može selektivno inhibirati receptore faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3) i receptore faktora rasta fibroblasta (FGF) (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4) kinazu aktivnost.

Keytruda je anti-PD-1 imunoterapija tumora koja pomaže u otkrivanju i borbi protiv tumorskih ćelija poboljšanjem sposobnosti ljudskog imunoloskog sistema. Keytruda je humanizirano monoklonsko antitijelo koje blokira interakciju između PD-1 i njegovih liganda PD-L1 i PD-L2, i time aktivira T limfocite koji mogu utjecati na tumorske ćelije i zdrave ćelije.

Trenutno, Merck i Eisai provode LEAP (LEnvatinib i Pembrolizumab) projekte kliničkog razvoja u 13 različitih vrsta tumora (endometrijski rak, hepatocellularni karcinom, Melanom, rak pluća bez malih ćelija, karcinom bubrega stanica, skvamozan karcinom glave i vrata Ćelijski karcinom, urotelialni karcinom dojke, cholangiocarcinom, colorectal rak, rak želuca, glioblastoma, rak jajnika i tronegativni rak dojke) i dalje proučavaju kombinaciju Keytruda+Lenvima u 20 kliničkih ispitivanja.

Podaci iz dva ispitivanja projekta LEAP najavljenog u septembru ove godine pokazali su da je kombinacija Keytruda+Lenvima pokazala učinknost u 7 vrsta tumora.