Prvi svjetski nosač željeza cefalosporin Fetroja dobio je prioritetni pregled američke FDA za liječenje nosokomijske upale pluća (NP)!

Japanska farmaceutska kompanija Shionogi nedavno je objavila da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) prihvatila novi antibakterijski lijek Fetroja (cefiderokol)' novu primjenu novih lijekova (sNDA) i odobrila prioritetni pregled te odredila korisnika lijeka na recept zakon o naplati (PDUFA) Ciljani datum je 27. rujna 2020. sNDA traži odobrenje nove indikacije za Fetroja za liječenje odraslih bolesnika s bakterijskom pneumonijom (HABP) i bakterijskom pneumonijom povezanom s ventilatorom (VABP). HABP i VABP ponekad se nazivaju i nosocomial pneumonia (NP).

Fetroja je prvi antibiotik s funkcijom nošenja željeza koji je dobio regulatorno odobrenje, čime se mogu prevladati višestruki mehanizmi rezistencije gram-negativnih bakterija protiv antibiotika. U Sjedinjenim Državama Fetroja je odobren u studenom 2019. za liječenje odraslih pacijenata starih 18 i više godina s ograničenim ili nikakvim mogućnostima liječenja za liječenje složenih infekcija mokraćnih putova izazvanih sljedećim osjetljivim gram-negativnim mikroorganizmima (cUTI, uključujući pijelonefritis ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, kompleks Enterobacter cloacae. U Europskoj uniji je odobren Fetcroja (cefiderokol) u aprilu ove godine za liječenje infekcija izazvanih aerobnim gram-negativnim bakterijama kod odraslih pacijenata (18 i više godina) s ograničenim mogućnostima liječenja.

Cefiderokol je prvi&željezni nosač cefalosporin koji koristi vlastiti sistem apsorpcije gvožđa&za ulazak u bakterijske ćelije na način sličan&"Trojanski konj GG". Cefiderokol ima široku antibakterijsku aktivnost in vitro protiv širokog spektra aerobnih gram-negativnih patogena.

Podaci iz multinacionalnog nadzornog ispitivanja cefiderokol&# 39 pokazuju da je cefiderokol in vitro protiv širokog spektra aerobnih Gram negativnih patogena (uključujući sva tri ključna patogena koji su navedeni u Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji: Acinetobacter baumanni rezistentni na karbapenem, Pseudomonas aeruginosa, vatrostalna enterobacteriaceae otporna na karbapenem) i stenotrophomonas maltofilija imaju širok spektar snažnih inhibicijskih učinaka. Pored toga, cefiderokol je također sposoban proizvesti različite enzime otporne na lijekove (poput β-laktamaze proširenog spektra [ESBL], AmpC β laktamaze [AmpC], serin karbapenemaze i karbapenemaze metala). Te bakterije imaju snažno antibakterijsko djelovanje in vitro.

SNDA se temelji na rezultatima studije APEKS-NP faze III. Ovo je međunarodno multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, ne-inferiornost studija namijenjena ocjenjivanju liječenja cefiderokolom uzrokovanim gram-pozitivnim patogenima, uključujući bakterijsku pneumoniju (HABP) i bakterijsku pneumoniju povezanu sa ventilatorom (VABP), efikasnost i sigurnost pneumonije povezane s bolnicom (NP), uključujući bakterijsku pneumoniju povezanu sa zdravstvenom zaštitom (HCABP). U studiji su pacijenti nasumično dodijeljeni u omjeru 1: 1 i primali su cefiderokol (svakih 8 sati, 2 g intravenski u roku od 3 sata svaki put) ili meropenem visoke doze (svakih 8 sati, svaka 3 sata svaki put) Intravenska infuzija 2g ), hospitaliziran 7-14 dana. Pored toga, dvije grupe za liječenje dobile su linezolid tokom dodatnih 5 dana kako bi se osigurala pokrivenost za meticilin rezistentni Staphylococcus aureus (MRSA) i gram-negativne bakterije. Sigurnost je ispitivana 28 dana nakon završetka liječenja, osim ako nije bilo trajnih ozbiljnih štetnih događaja.

Rezultati su pokazali da je studija dostigla primarnu krajnju točku ne-inferiornosti: u modificiranoj populaciji s namjerom za liječenje (mITT), 14. dana nakon početka ispitivanja liječenjem, smrtnost od svih uzroka u liječenju cefiderokolom skupina i skupina za liječenje meropenemom visoke doze (ACM) ima ne-inferiornost (ACM: 12,4% [18/145] vs 11,6% [17/146]; razlika: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Pored toga, cefiderokol je također postigao više ključnih krajnjih krajnjih točaka u usporedbi s meropenemom visoke doze, uključujući kliničke rezultate (64,8% u odnosu na 66,7%) u vrijeme posjeta liječenju (test-izlječenje, TOC, definirano kao 7 dana nakon završetka tretman). ; Razlika: -2.0, 95% CI: -12.5, 8.5) i stopa iskorjenjivanja mikroba (47.6% vs 48%; Razlika: -1.4, 95% CI: -13.5, 10.7), smrtnost od 28 dana od svih uzroka (21.0% vs 20.5%; razlika: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8).

Pored toga, rezultati studije također su pokazali da je stopa kliničkog izliječenja glavnih ciljnih patogena u modificiranoj skupini za liječenje (mITT) bila slična između skupine za liječenje cefiderokolom i skupine liječenja visokim dozama meropenema: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] vs 65,9% [29/44]; razlika: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22] razlika: 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] vs 70.8% [17/24]; razlika: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), Bowman nepokretan Bacillus (52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; razlika: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

U studiji nisu primijećeni drugi sigurnosni signali. Učestalost neželjenih događaja (TEAE) bila je slična između grupe za liječenje cefiderokolom i skupine liječenja visokim dozama meropenema: TEAE (87,8% vs 86. 0%), ozbiljnih nuspojava tijekom liječenja (SAE: 36,5% vs 30,0%), SAE povezan sa drogama (2,0% vs 3,3%), prekid zbog TEAE (8,1% u odnosu na 9,3%), TEAE dovodi do smrti (26,4% u odnosu na 23,3%).

molekularna strukturna formula cefiderokol (Izvor: eBiohemikalije)

Aktivni farmaceutski sastojak Fetroja je cefiderokol, što je nova vrsta željezo-nosača cefalosporina koji ima jedinstven mehanizam prodora u staničnu membranu gram-negativnih bakterija (uključujući bakterije otporne na lijekove) i ima sposobnost da prevlada karbapenemi. Jedinstvena sposobnost tri glavna mehanizma otpornosti na lijekove (izmjenjeni porinski kanali, inaktivacija β-laktamaze i prekomjerna proizvodnja pumpi za ispuštanje). Cefiderokol se veže na željezno željezo i aktivno se prenosi u bakterijske ćelije kroz vanjsku membranu ćelijske membrane putem proteina bakterijskog transporta gvožđa. Ova strategija trojanskog konja omogućava da cefiderokol dostigne veće koncentracije u periplazmi bakterijskih ćelija, veže se za proteine ​​koji vežu penicilin u periplazmatskom prostoru i inhibira sintezu ćelija staničnih zidova bakterija.

Studije in vitro pokazale su da cefiderokol ima snažnu aktivnost protiv svih gram-negativnih bakterija s najvišim prioritetom koje je utvrdila Svjetska zdravstvena organizacija (WHO), uključujući ključne gram-negativne ne-fermentativne Acenetobacter baumannii otporne na karbapenem, aeruginosu Pseudomonas, vatrostalni karbapenem- rezistentne Enterobacteriaceae. cefiderokol je razvijen za upotrebu kod bolesti kod kojih je stopa smrtnosti visoka i postoje ozbiljne nezadovoljene medicinske potrebe.

Otpornost na antibiotike (AMR) predstavlja zdravstveni teret koji treba pod hitno riješiti. Samo u Sjedinjenim Državama i Evropi 56.000 ljudi umire od infekcija otpornih na antibiotike svake godine. Ako se ne poduzmu nikakve mjere, 10 milijuna ljudi će umrijeti svake godine od infekcija otpornih na antibiotike, a do 2050. godine globalni ekonomski teret iznosit će 100 biliona dolara.

Na temelju jedinstvenog načina prodora u staničnu stijenku gram-negativnih bakterija i sposobnosti da se prevladaju višestruki mehanizmi rezistencije bakterija na antibiotike, Fetroja će pomoći ispuniti vrlo važnu neispunjenu medicinsku potrebu nakon što se pokrene.