Američka FDA odobrila STAMP inhibitor Scemblix (asciminib)

Nedavno je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila Novartis's ciljani lijek protiv raka Scemblix (asciminib, ABL001), koji je inhibitor kinaze koji se koristi za liječenje najmanje dva tirozina koji su prethodno bili na terapiji inhibitorima kinaze (TKI), odraslih pacijenata sa filadelfijskim hromozomom pozitivnim hroničnim mijelogeni leukemijom (Ph+CML-CP).

Ova indikacija je odobrena u okviru ubrzanog procesa odobravanja zasnovanog na stopi glavnog molekularnog odgovora (MMR). Kontinuirano odobrenje za ovu indikaciju ovisit će o verifikaciji i opisu kliničkih koristi u potvrdnim kliničkim ispitivanjima. Podaci iz Faze 3 ASCEMBL studije su pokazali da je u poređenju sa Pfizer's ciljanim lijekom protiv raka Bosulif (bosutinib, 500 mg jednom dnevno), liječenje Scemblixom (40 mg dva puta dnevno) tokom 24 sedmice gotovo udvostručilo MMR (25,5% naspram 13,2). %; oba kraka p=0,029). Pored toga, u poređenju sa grupom koja je primala Bosulif, stopa prekida terapije zbog neželjenih događaja u grupi koja je primala Scemblix smanjena je za više od 3 puta (7% prema 25%).

U posljednjih nekoliko decenija, iako je postignut značajan napredak u liječenju CML-a, mnogi pacijenti koji primaju dva ili više tretmana TKI iskusit će netoleranciju. Na primjer, u analizi istraživanja pacijenata koji nisu uspjeli s dva tretmana TKI, otkriveno je da je do 55% pacijenata bilo netolerantno na tretman. Osim toga, stopa rezistencije na lijekove je još uvijek visoka kod pacijenata liječenih u kasnijoj fazi; u terapiji druge linije, najmanje 60% pacijenata ne može postići MMR, a čak 56% pacijenata ne postigne potpuni citogenetski odgovor (CCyR) u roku od 2 godine od praćenja. Kako je preostalo malo mogućnosti liječenja, a trenutno ne postoje standardi liječenja treće linije utvrđeni u skladu sa smjernicama za liječenje, pacijenti koji su rezistentni ili netolerantni na dva ili više TKI su pod visokim rizikom od progresije bolesti.

hemijska struktura asciminiba

Scemblix's aktivni farmaceutski sastojakasciminibje STAMP inhibitor koji specifično cilja miristoilni džep (STAMP) proteina BCR-ABL1 i zaključava BCR-ABL1 u neaktivnu konformaciju. Konkurentni lijekovi koji su trenutno na tržištu kombinirani su sa ATP veznim mjestom proteina BCR-ABL1. Asciminib djeluje tako što djeluje na drugi dio kinaze, ABL myristoyl džep.

Kao STAMP inhibitor, asciminib može prevladati mutacije na mjestu vezivanja za ATP BCR-ABL1, što može pomoći u rješavanju otpornosti na TKI u kasnijem liječenju CML-a i može riješiti aktivnost izvan cilja, čime se poboljšava prognoza pacijenata. Osim toga, američka FDA je dodijelila asciminib Fast Track Status (FTD). U februaru 2021, FDA je odobrilaasciminibdvije revolucionarne kvalifikacije lijeka (BTD): (1) za liječenje kronične mijelogene leukemije koja je prethodno primala najmanje dva tretmana inhibitorima tirozin kinaze (TKI) i filadelfijski kromosom pozitivne faze kronične mijelogene leukemije (Ph+CML -CP) odrasli pacijenti; (2) za liječenje Ph+CML-CP odraslih pacijenata sa mutacijom T315I.

Trenutno, Novartis provodi niz kliničkih ispitivanja za procjenu asciminiba za pacijente s CML-om koji su primili višestruke terapije, kao i za liječenje novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om u kombinaciji s drugim TKI. U konferencijskom pozivu za treći kvartal ove sedmice, Novartis je otkrio da je pokrenuo studiju prve linije liječenja asciminiba.

Rezultati Faze 3 ASCEMBL studije (izvor slike: Scemblix informacije o propisivanju)

Posljednjih godina, liječenje CML-a je napredovalo. Kada liječe Ph+CML pacijente, kliničari mogu birati između nekoliko TKI, uključujući Novartisov Gleevec (imatinib) i Tasigna (Nilotinib). Većina pacijenata koji primaju terapiju lijekovima su i dalje živi nakon 10 godina, ali su i dalje izloženi riziku od progresije bolesti.

Iako pacijenti koji su otporni na početno liječenje mogu preći na drugi TKI (tj. sekvencijalnu TKI terapiju), mnoge odobrene terapije ciljaju isto mjesto vezivanja ATP-a na ABL1 kinazi. Sličnost između ovih terapija znači da mutacije u jednoj regiji kinaze mogu učiniti mnoge lijekove nedjelotvornim. Drugim riječima, sekvencijalno liječenje TKI može biti povezano s povećanom rezistencijom na lijekove i netolerancijom.

Faza 3 ASCEMBL studija je sprovedena na Ph+CML-CP pacijenata koji su bili rezistentni ili netolerantni na najmanje dva TKI. U studiji, 233 pacijenta su nasumično raspoređena da primaju asciminib (40 mg dva puta dnevno, n=157) ili Bosulif (500 mg jednom dnevno, n=76). Rezultati su pokazali da je studija dostigla primarnu krajnju tačku: u 24. sedmici liječenja, u poređenju sa grupom Bosulif, stopa glavnog molekularnog odgovora (MMR) u grupi koja je primala asciminib bila je skoro udvostručena (25,5% prema 13,2%; obje ruke p= 0,029). Osim toga, u 24. sedmici liječenja, u poređenju sa grupom Bosulif, potpuna stopa citogenetičkog odgovora bila je veća u grupi koja je primala asciminib (CCyR: 40,8% naspram 24,2%), a stopa dubokog molekularnog odgovora (DMR) bila je veća: asciminib grupa je imala 10,8%, 8,9% pacijenata je postiglo MR4 i MR4,5, u poređenju sa 5,3% i 1,3% u grupi koja je primala Bosulif. U 48. sedmici liječenja, MMR je bio 29% u grupi koja je primala asciminib i 13% u grupi koja je primala Bosulif. Sa medijanom praćenja od 20 mjeseci (raspon: 1 dan do 36 mjeseci), medijan trajanja odgovora (DOR) među pacijentima koji su postigli MMR u bilo kojem trenutku nije dostignut.

Efikasnost odasciminibu liječenju odraslih Ph+CML-CP pacijenata sa mutacijama T315I procijenjeno je u multicentričnoj otvorenoj studiji CABL001X2101 (NCT02081373). Efikasnost se zasniva na 45 pacijenata koji su primali Scemblix (200 mg, dva puta dnevno). Rezultati su pokazali da je u 24. sedmici liječenja MMR iznosio 42% (19/45). Do 96. sedmice, MMR je dostigao 49% (22/45). Prosječno trajanje liječenja bilo je 108 sedmica (raspon: 2-215 sedmica).