Amgen's Lumykras (sotorasib) Odobren od strane EU: Strong Efficacy in The Treatment of KRAS G12C Mutant Lung Cancer!

Amgen (AMGEN) nedavno je objavio da je Evropska komisija (EK) odobrila uslovno odobrenje ciljanom lijeku protiv rakova Lumykras (sotorasib): lijek je prvoklasni KRASG12C Inhibitor za liječenje prethodno primljenih Odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća bez malih stanica (NSCLC) koji skrivaju MUTACIJU KRAS G12C sa napredovanjem bolesti nakon najmanje jedne sistemske terapije. Nastavak odobrenja za ovu indikaciju bit će kontingentan po provjeri i opisu kliničke koristi u potvrdnim kliničkim ispitivanjima.

Vrijedno je spomenuti da je Lumykras prva ciljana terapija u EU za MUTACIJU KRAS G12C, koja je jedan od najčešće biomarkera u NSCLC-u. Procjenjuje se da otprilike 13-15% evropskih NSCLC pacijenata nosi MUTACIJU KRAS G12C.

Sotorasib, prvi inhibitor KRAS G12C koji je ušao u klinički razvoj, odobrila je američka FDA u maju 2021. godine (trgovačko ime Lumakras) za liječenje bolesnika koji su primili najmanje jednu prethodnu sistemsku terapiju koju je potvrdio FDA-odobreni atentat odraslih pacijenata s KRAS G12C-mutiranim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC. U kliničkim ispitivanjima, liječenje sotorasibom je demonstriralo brzu, duboku i izdržljivu anti-kancer aktivnost sa pozitivnim profilom koristi i rizika.

Do danas je sotorasib odobren u 35 zemalja širom svijeta. U Kini, sotorasib je naveden kao "probojna terapija" od strane Centra za procjenu lijekova (CDE) Nacionalne uprave za medicinske proizvode (NMPA) u februaru 2021. Ova oznaka je za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji gaje KRAS G12C mutaciju koji su primili najmanje jednu prije sistemsku terapiju.

Uočljivo, Lumakras je prva terapija sa ciljem KRAS-a odobrena nakon skoro 40 godina istraživanja, a prvi i jedini cilj odobren za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatski NSCLC koji gaje KRAS G12C mutaciju na terapiju. NSCLC je najčešće vrsta raka pluća, što je otprilike 84% od 2,2 miliona novo dijagnosticiranih slučajeva raka pluća širom svijeta svake godine. KRAS mutacija, najčešće mutacija vozača u NSCLC-u, sada je meta "narkomanija". MUTACIJE KRAS-a predstavljaju oko 25% mutacija NSCLC; među njima, KRAS G12C je najčešće vrsta KRAS mutacije u NSCLC. Oko 13% neskvomozna NSCLC pacijenata nosi KRAS G12C mutaciju.

Odobrenje EU temelji se na pozitivnim rezultatima kohorte pacijenata sa naprednim NSCLC-om u studiji CodeBreaK 100 faze 2. Studija je najveće kliničko ispitivanje do sada u populaciji pacijenata sa mutacijama KRAS G12C. Podaci iz kohorte od 124 bolesnika sa KRAS G12C mutacijom-pozitivnim NSCLC čija je bolest napredovala nakon imunoterapije i/ili hemoterapije pokazali su da je Lumakras dobro efektan i dobro toleriran.

U ovoj kohorti, bolesnici liječe lumakras 960 mg oralno jednom dnevno imali su objektivnu stopu odgovora (ORR) od 37,1% (95%CI: 28,6-46,2), medijan trajanja odgovora (DoR) od 11,1 mjeseca, a stopa kontrole bolesti (DCR) je bila 80,6%, a medijan sveukupnog preživljavanja (mOS) 12,5 mjeseci. Najčešće su reakcije bile proljev (34%), mučnina (25%), i umor (21%). Najčešće ozbiljne (ocjena ≥3) su bile povećana alaninska aminotransferaza (ALT; 5%), povećana aspartat aminotransferaza (AST; 4%), i proljev (4%).

Hemijska strukturna formula sotorasiba (AMG510)

Jedan od prvih onkogena koji je otkriven, KRAS je mutiran u otprilike četvrtini ljudskih tumora i jedan je od najbolje definiranih ciljeva u razvoju onkoloških lijekova. Međutim, nažalost, uprkos obećanim izgledima, KRAS je već duže vrijeme gotovo nemoguće prevladati. To je zbog činjenice da je protein beskonačan, skoro sferična struktura bez očiglednog mjesta vezivanja. Teško je sintetizirati ciljano vezanje i inhibitori aktivnih spoja. To također čini KRAS sinonimom za "nedruggable" ciljeve u oblasti onkološkog razvoja lijekova.

Sotorasib (AMG 510) je jedan od prvih inhibitora malih molekula koji uspješno ciljaju KRAS i ulaze u ljudski klinički razvoj. Može ciljati i inhibira KRAS proteine koji nose G12C mutaciju. Sotorasib posebno i nepovratno inhibira pro-proliferativnu aktivnost G12C mutantNIH KRAS proteina zaključajući ga u neaktivno stanje vezano za BDP.

Razvijajući sotorasib, Amgen je poduzela jedan od najtežih izazova u istraživanju raka u proteklih 40 godina. sotorasib je prvi KRASG12C inhibitor koji je ušao u kliniku. Trenutno, Amgen napreduje u najvećem i najširem globalnom programu razvoja inhibitora KRASG12C u neuporedivom tempu, istražuje više od 10 kombinacija lijekova sa mjestima kliničkog ispitivanja u razmaku od pet kontinenta. Lumakras/Lumykras je do danas liječio više od 3.000 pacijenata širom svijeta putem programa kliničkog razvoja i komercijalne upotrebe.