Inhibitor kineze AstraZeneca Koselugo (selumetinib) ima značajan efekat i nastavlja da smanjuje volumen tumora

Nedavno, otvorena etiketa II AstraZeneca ciljanog antikancerološkog lijeka Koselugo (selumetinib) za liječenje simptomatskog, neospornog pleksiformnog neurofibroma (PN) kod pedijatrijskih bolesnika s neurofibromatozom tipa 1 (NF 1) SPRINT Stratum 1 suđenje (NCT0 1 362803) objavljeno je na mreži u New England Journal of Medicine (NEJM). Naslov članka je: Selumetinib u djece s neoperabilnim pleksiformnim neurofibromima.

NF 1 je genetska bolest nervnog sistema koja uzrokuje rast tumora na živcima. Ti tumori (pleksiformna neurofibroma) mogu rasti bilo gdje na tijelu, uključujući lice, udove, oko kralježnice i područja u tijelu koja mogu utjecati na organe. Najčešći simptomi koji se odnose na neurofibromatozu uključuju disfigurnost, motoričku disfunkciju i bol. Podaci iz ispitivanja SPRINT Stratum 1 pokazuju da liječenje Koselugo ima značajne kliničke koristi za pacijente, koje mogu i dalje smanjivati ​​volumen tumora, ublažavati bol, poboljšati svakodnevnu funkciju i ukupnu kvalitetu života povezanu sa zdravljem.

Koselugo je novi inhibitor oralne kinaze koji je američki FDA odobrio sredinom aprila ove godine. Koristi se za pedijatrijske bolesnike sa neurofibromatozom tipa {{1}} (NF 1) starijim od {3}} godina ili starijima za lečenje NF 1 povezanih simptomatskih i neoperabilnih pleks neurofibromatoza (PN). Vrijedi spomenuti da je Koselugo prvi lijek koji je odobrila američka FDA za liječenje NF 1. Prethodno je Koselugo dobio kvalifikaciju za siroče lijekove (ODD) i probojnu kvalifikaciju lijekova (BTD) za liječenje NF 1. Koselugo je inhibitor kinaze, što znači da djeluje putem ključnih enzima, čime sprečava rast tumorskih stanica.

Plexus neurofibroma (PN) (Izvor slike: Cancerorld.info)

NF 1 je retka bolest koja je oslabljujuća, progresivna i često izaziva oskvrnuće. Ova bolest obično počinje u ranom životu te je uzrokovana mutacijama ili defektima određenih gena. NF 1 se obično dijagnosticira u ranom detinjstvu. NF 1 javlja se kod otprilike jedne od 3, 000 beba, a karakterišu ga promene boje kože (pigmentacija), oštećenja živaca i kostiju i rizik od razvoja benignih i malignih tumora tokom života. {{ 3}} 0% do 50% pacijenata sa NF 1 imaju jedan ili više pleksiformnih neurofibroma (PN). Glavni tretman PN je hirurška resekcija. Nažalost, zbog lokacije ili volumena ovih tumora, mnogi pacijenti nisu pogodni za operaciju. Osim toga, NP se obično ponavlja nakon optimalne kirurške resekcije i stoga predstavlja važno područje gdje medicinske potrebe nisu zadovoljene.

Ispitivanje SPRINT Stratum 1 sponzorira Nacionalni institut za rak (NCI), Program za evaluaciju terapije raka (CTEP). U ispitivanje su bili uključeni 50 pedijatrijski pacijenti (srednja dob 10. 2 godina, raspon: {{4}}. 5-17. 4). Ta djeca su imala NF 1 i neoperabilni PN (definisan kao PN koji se ne može u potpunosti ukloniti, ali ne predstavlja ozbiljan rizik za pacijenta). Najčešći simptomi koji se odnose na neurofibromatozu su disfigmentacija (4 4 slučajeva), motorička disfunkcija (33 slučajeva) i bol (26 slučajeva). U ispitivanju su pacijenti uzimali Koselugo 25 mg / m 2 (odobrena preporučena doza) dva puta dnevno dok se stanje nije pogoršalo ili nisu nastupili neprihvatljivi neželjeni efekti. Tokom perioda ispitivanja, rutinske procene volumena pacijenta i simptomi bolesti povezanih sa tumorom 0010010 # 39, rutinski su procenjene i ukupna stopa odgovora (ORR), koja je definisana kao: { {4}} - 6 meseci MR je potvrdio potpunu ili delimičnu remisiju (smanjenje volumena PN tumora ≥ 20%).

Podaci objavljeni na NEJM pokazuju da su od marta 29, 2019, 35 od 50 pacijenata potvrdili remisiju, odnosno ukupnu stopu remisije (ORR) Koseluga dva puta dnevna oralna monoterapija bila je 70% (n= 35 / 50), svi pacijenti imaju djelomičnu remisiju (PR). Od 35 bolesnika s potvrđenom remisijom, 28 (80%) je pokazao trajnu remisiju (trajanje remisije ≥ 1 godine). Pored toga,

Ispitivanje je takođe procijenilo uticaj Koseluga na druge kliničke ishode, uključujući promjene u oštećenjima vezanim za PN, simptome i funkcionalno oštećenje. Unatoč maloj veličini uzorka pacijenata koji su procjenjivali svaki morbiditet vezan za PN (poput oštećenja, bola, problema sa snagom i pokretljivošću, kompresije dišnih puteva, oštećenja vida i disfunkcije mokraćnog mjehura ili crijeva), nedostaci, simptomi i funkcija vezani za PN tijekom liječenja šteta je takođe pokazala poboljšanje.

Konkretno: Nakon 1 godine lečenja, pacijent je prijavio da se rezultat intenziteta boli smanjio u proseku za 2 bodova, što se smatra da ima klinički značajno poboljšanje. Pored toga, dnevne funkcije (38% i 50%, respektivno) i ukupna kvaliteta zdravlja povezana sa zdravljem (48% i 58%, respektivno) i snaga (56%) i opseg pokreta (38%) u izveštajima dece i izveštajima roditelja. U ishodu je primećeno i poboljšanje kliničkog značaja.

Nakon trogodišnjeg praćenja, stopa preživljavanja bolesti bez progresije u grupi za lečenje Koselugo bila je 84%, u poređenju sa 15% u kontrolnoj grupi iz prirodne istorije. Tokom ispitivanja, 5 pacijenti su prekinuli liječenje zbog mogućih toksičnih efekata povezanih s Koselugom, a 6 bolesnicima se pogoršalo. Najčešće toksične reakcije su mučnina, povraćanje, proliv, asimptomatsko povećanje razine kreatin fosfokinaze, osip nalik aknama, paronihija.

Koselugo 0010010 # 39 aktivni farmaceutski sastojak je selumetinib, koji je oralni, snažni i selektivni MEK 1 / 2 inhibitor kinaze. NF 1 gen kodira neurofibromin (neurofibromin), koji negativno reguliše put RAS / MAPK i pomaže u kontroli ćelijskog rasta, diferencijacije i preživljavanja. Mutacije NF 1 gena mogu uzrokovati da RAS / RAF / MEK / ERK signalni put postane nereguliran, što može uzrokovati da stanice nekontrolirano rastu, dijele se i umnožavaju te mogu uzrokovati rast tumora. Selumetinib potencijalno inhibira rast tumora inhibiranjem enzima MEK na ovom putu. Trenutno se selumetinib ocjenjuje u kliničkim studijama kao monoterapija i u kombinaciji s drugim terapijama za liječenje više tipova tumora.

Array BioPharma otkrio je selumetinib, a AstraZeneca je ovlaštena 2003 da dobije ekskluzivna globalna prava na spoj. U srpnju 2018, AstraZeneca i Merck postigli su stratešku saradnju u onkologiji kako bi zajednički razvili i komercijalizirali selumetinib i inhibitor PARP Lynparza na globalnoj razini. Trenutno obje strane provode kliničku studiju faze I / II, SPRINT, kako bi istražile potencijalne prednosti selumetiniba u pedijatrijskih bolesnika s neoperabilnim pleksiformnim neurofibromima povezanim s NF1 (PN).

Neurofibromatoza tipa 1 (NF 1) je neizlečiva genetska bolest sa incidencijom od oko 3, 000 do 4, 000 kod novorođenčadi. Bolest nastaje spontanom mutacijom ili genetskom mutacijom gena NF 1 i povezana je s mnogim simptomima, uključujući meke nakupine (potkožne neurofibrome) na površini kože i na koži, pigmentaciju kože (kafe mliječni plakovi) , Benigni tumori omotača nerva (pleksiformni neurofibromi [PN]) takođe se mogu izazvati kod 20% -50% pacijenata. Ovi pleksiformni neurofibromi (PN) mogu prouzrokovati bol, motoričku disfunkciju i disfigurnost.

Osobe sa NF 1 mogu doživeti mnoge druge komplikacije, poput teškoća u učenju, uvijanja i savijanja kralježnice, hipertenzije i epilepsije. NF 1 takođe povećava rizik osobe 0010010 # 39 od drugih karcinoma, uključujući maligne tumore omotača mozga i perifernih živaca i leukemiju. Simptomi bolesti počinju u ranom djetinjstvu i jako se razlikuju po težini, što može smanjiti očekivani životni vijek za čak 15 godina.

izvor ：Selumetinib u djece s neoperabilnim pleksiformnim neurofibromima