Jeftina droga bi mogla ublažiti liječenje-otpor u leukemiju

Leukemija je grupa krvnih zrnaca koji su rezultat viška bijelih krvavih ćelija. Postoje hronični oblici leukemije koji napreduju sporo tokom mnogo godina i akutne vrste leukemije koja se brzo razvijaju. AML pogađa preko 20.000 ljudi u Sjedinjenim Državama svake godine, a stopa smrtnosti je visoka posebno kod starijih pacijenata.

Jedna od najčešjih lijekova za liječenje AML je cytarabin (ara-C), cytotoksični lijek koji ometa DNK replikacije. Međutim, mnogi pacijenti ne reagiraju na liječenje jer njihove leukemic ćelije izražavaju visok nivo enme SAMHD1, koji krši aktivni metadon cytarabina, ara-CTP. Ovi pacijenti imaju znatno lošije stope preživljavanja nego pacijenti sa niskim leukemic nivoom SAMHD1. Stoga, jedna obećavajuća strategija da se poboljša tretman AML-a je da spriječi efekte ovog enja na cytarabine.

U ovoj studiji, istraživači su testirali utjecaj više od 33.000 različitih supstanci na SAMHD1's mogućnosti da slome Ari-CTP u leukemiju tretirane sa cytarabinom. Eksperiment je doveo do identifikacije tri različite supstance, takozvanog ribonucleotide reduktaze inhibitora (Riri), da su sve smanjene SAMHD1's mogućnosti da deaktiviraju ara-CTP: hidroksiurea, gemcitabine i triapine.

"Dodavanjem bilo koje od te tri supstance značajno je poboljšalo efekat cytarabine-tretmana u uzorcima ćelija s visokim nivoom SAMHD1," kaže Nikolas Herold, istraživač u odjelu za žene i djecu zdravlja u Karolinskom institutu u Švedskoj. "To je bilo istinito za AML uzorke od odraslih i djece. U AML-Mišu, takođe smo vidjeli da je srednji opstanak značajno produženi kada je cytarabin kombiniran sa rnr-inhibitor. "

Hidroksiurea je jeftina droga koja se koristi za liječenje bolesti krvi kao što je AML. Međutim, nije se sistematski koristio u kombinaciji sa cytarabinom. Gemcitabin je potentan lijek koji se koristi za liječenje različitih tipova raka, ali može biti otrovan ako se više puta. Triapine je droga koja trenutno prolazi klinička studija za liječenje raka. U životinjskim studijama, kombinacija terapija nije izložila nikakve višak neželjenih efekata izvan onih koji su već uspostavljeni u cytarabine-tretmanima.

Istraživačka grupa sad planira ići naprijed s kliničkom studiom koja će ocjenjivati efekat kombiniranja standardnog AML-tretmana sa hidroksiureom nedavno dijagnosticiran pacijentima. Studija će se voditi u saradnji s švedskom AML grupom i počet će regrutovati pacijente za par sedmica.

"Hidroksiurea je odobreni lijek koji je već korišten za liječenje AML-a, tako da mislimo da ima veliki potencijal," kaže Nikolas Herold. "Ako se naši rezultati istraživanja mogu potvrditi u kliničkom istraživanju, tretman AML-a mogao bi se značajno unaprijediti i u zemljama u razvoju s ograničenim resursima, jer hidroksiurea ne košta više od ibuprofena."

Istraživači su također mogli pokazati kako su RNR-inhibitori uticali na SAMHD1 nivoa mehaniиki. Ove droge mijenjaju intraćelijski sastav deoksikoroside trifosfat (dNTP), koji grade blokove za molekule. Pošto SAMHD1 ne želi da aktivira enmatsku aktivnost, to efikasno oslobađa svoju sposobnost da slomi ara-CTP.

Izvor iz: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm