Eli Lilly Verzenio: The First CDK4/6 Inhibitor To Reduce The Risk of Recurrence Of High-risk HR+/HER2-early Cancer dojke!

Eli Lilly je nedavno objavio pozitivne rezultate faze III monarhE studije ciljanog lijeka protiv rakova Verzenio (abemaciklib) u liječenju raka dojke na Virtualnoj konferenciji Evropskog društva za medicinsku onkologiju (ESMO) 2020. godine. Studija je izvršena u visoko rizičnih HR+/HER2-ranih bolesnika s rakom dojke. U pred specificiranoj interim analizi, studija je dostigla primarnu krajnju tačku IDFS-a: U usporedbi sa standardnom adjuvantnom endokrinom terapijom (ET), Verzenio je u kombinaciji Standard adjuvant ET značajno smanjio rizik od ponovnog raka dojke za 25%.

Sigurnosni podaci iz monarhE studije su bili u skladu sa poznatim sigurnosnim profilom Verzenija, i nisu uoèeni novi sigurnosni signali. U vrijeme analize, približno 70% pacijenata u svakoj grupi još uvijek je bilo u 2-godišnjem periodu liječenja. Medijan vremena pracenja dvije grupe bio je oko 15,5 mjeseci. Verzenio je medijan trajanja liječenja bio 14 mjeseci.

Prema rezultatima, Verzenio je prvi inhibitor CDK4/6 koji je dokazano da statistički značajno smanjuje rizik od ponovnog pojava raka kod visoko rizičnih HR+/HER2-ranih bolesnika s rakom dojke. To označava važnu prekretnicu i ima potencijal za promjenu Model ranog liječenja raka dojke je također prva prekretnica u kategoriji inhibitora CDK4/6.

Dr. Stephen Johnston, glavni istražitelj studije MonarchE, Royal Marsden NHS Trust's Trust's Cancer Medicine Professor and Oncology Consultant, izjavio je: "Ovo je važna prekretnica za visoko rizične HR+/HER2-rane bolesnike s rakom dojke. Ovo je možda jedan od najznačajnijih napredaka liječenja za ovu vrstu pacijenata s rakom dojke u proteklih 20 godina. Dodatak Verzenija adjuvantnoj endokrinoj terapiji može značajno poboljšati neinvazivno preživljavanje bolesti žena i muškaraca s HR+/HER2-ranim rakom dojke koji su pod visokim rizikom od ranog ponovnog pojava. Ako bude odobrena, predstavljat će novi standard nege za ovu populaciju."

MonarchE je multicenter, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3 u koje je upisano 5637 visoko rizičnih HR+/HER2-ranih bolesnika s rakom dojke na više od 600 kliničkih lokacija u 38 zemalja svijeta. Visok rizik se odnosi na širenje ćelija raka na limfne èovjeke, veliku veličinu tumora, ili visoku proliferaciju ćelija (odre đeno tumorom ili Ki-67 indeksom). U studiji, pacijentima je nasumično dodijeljen 1:1 i primali su Verzenio (150 mg, dva puta dnevno) u kombinaciji sa standardnim pomoćnim ET-om i standardnim pomoćnim ET-om. Pacijent prima 2 godine (period liječenja) ili dok se ne postigne kriterij prekida. Nakon završetka perioda liječenja, svi pacijenti će nastaviti primati ET liječenje 5-10 godina.

Podaci objavljeni na sastanku pokazali su da je u odnosu na ET grupu Grupa Verzenio+ET imala značajno smanjen rizik od ponovnog pojave za 25% (HR=0,747; 95%CI: 0,598, 0,932; p=0,0096). Ova statistički značajna korist je bila dosljedna u svim pred-specificiranim podgrupama, a u roku od 2 godine razlika između dvije grupe je bila 3,5% (92,2% u verzenio grupi i 88,7% u kontrolnoj grupi).

Ovi rezultati dolaze iz predplanirane interne analize. Ukupno 323 IDFS događaja je uočeno u dvije grupe grupa bolesnika s namjerom za liječenje (ITT) (136 u skupini Verzenio i 187 u kontrolnoj skupini).

Podaci također pokazuju da dodavanje Verzenija endokrinoj terapiji (ET) također može poboljšati preživljavanje bez daljinskog ponovnog nastupa (DRFS, Vrijeme potrebno za širenje raka na druge dijelove tijela): U usporedbi s kontrolnom grupom, Verzenio grupa ima manji rizik od metastatske bolesti Bilo je 28% (HR=0,717; 95%CI: 0,559, 0,920), od čega je najviše smanjen rizik od metastaze jetre i kostiju. Ova korist liječenja je dosljedna u svim pred-specificiranim podgrupama. 2-godišnja stopa preživljavanja verzenio grupe i kontrolne grupe bez ponovnog preživljavanja bila je 93,6% odnosno 90,3%.

Trenutno, ukupni rezultati preživljavanja (OS) još nisu zreli, a studija MonarhE nastavit će do datuma dogadjaja, koji bi, kako se očekuje, bio jun 2027. U interim analizi rezultati IDFS-a su smatrani determinističkim. Svi pacijenti u studiji će biti praćeni do glavne analize kako bi se procijenilo ukupno preživljavanje (OS) i druge endpoints. Eli Lilly će do kraja 2020. godine regulatornim vlastima do kraja 2020.

Rak dojke je najčešće rak među ženama širom svijeta. Procjenjuje se da se 90% karcinoma dojke dijagnosticira u ranoj fazi. Oko 70% karcinoma dojke su HR+/HER2-, što je najčešće podtip. Čak i u HR+/HER2- podtipu, rak dojke je složena bolest, a mnogi faktori-poput toga da li se rak proširio na limfne èovjekove, biološke karakteristike tumora-utjecat æe na rizik od ponovnog pojava.

Iako je ostvaren napredak u liječenju raka dojke, približno 30% bolesnika s dijagnozom HR+ i HER2-ranog raka dojke je u opasnosti od ponovnog raka i može se razviti neizlječiva metastatska bolest. Zbog određenih kliničkih i/ili patoloških obilježja, kao što je rak dojke koji se proširio na limfne èovjeke, veće tumore, i više ocjene tumora, rizik od ponovnog raka se povećava. Nove mogućnosti liječenja su potrebni za promociju razvoja ovog područja i pomoć u sprečavanju ranog raka dojke i sprečavanju napredovanja do neizlječive metastatske faze.

Aktivni farmaceutski sastojak Verzeniosa je abemaciklib, koji je oralni ciljani INHIBITOR CDK4/6 koji može selektivno inhibirati ciklon-zavisnu kinazu 4/6 (CDK4/6), vratiti kontrolu ćelije ciklusa i proliferaciju ćelija tumora. Nekontrolisani ćelijski ciklus je obilježje raka. CDK4/6 je preaktivan u mnogim rakovima, što dovodi do nekontrolisanog proliferacije ćelija. CDK4/6 je ključni regulator ćelijske ciklusa, koji može pokrenuti prelaz ćelijski ciklus iz faze rasta (G1 faza) u fazu replikacije DNK (S1 faza). Kod estrogenskih receptora pozitivnih (ER+) raka dojke, preaktivnost CDK4/6 je vrlo česta, a CDK4/6 je ključna nizvodna meta ER signalizacije. Pretklinijski podaci ukazuju da dualna inhibicija CDK4/6 i ER signalizacije ima sinergistički učinak i može inhibiciju rasta ćelija raka dojke ER+ u G1 fazi. Klinički dokazi također pokazuju da abemaciklib prelazi krvno-moždanu barijeru. U uznapredovalih bolesnika sa rakom dojke, uključujući bolesnike s rakom dojke, koncentracija abemacikliba i njegovih aktivnih metabolita (M2 i M20) u cerebrospinalnoj tekućini je usporediva s nevezanom koncentracijom u plazmi.

Verzenio je odobren za marketing u oktobru 2017. za liječenje bolesnika s HR+/HER2- uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke. Lijek je pogodan za: (1) Kombiniranje inhibitora aromataze (AI) kao početne endokrine terapije za liječenje žena u postmenopauzi (2) U kombinaciji sa fulvestrantom za žene koje su napredovale u endokrinoj terapiji; (3) Kao monoterapija, koja se koristi u odraslih bolesnika koji su primili endokrinu terapiju i hemoterapiju za kontrolu metastatske bolesti, ali su napredovali.

Trenutno na tržištu postoje mnogi inhibitori CDK4/6, pored Verzenija Elia Lillyja, Pfizerove Ibrance (palbociclib) i Novartis's Kisqali (ribociclib).