Eprenetapopt + azacitidin bolji je od azacitidina u liječenju TP53 mutirajućeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)!

Aprea Therapeutics je biofarmaceutska kompanija sa sjedištem u Bostonu u SAD-u, usredotočena na razvoj i komercijalizaciju inovativnih terapija raka koje mogu reaktivirati protein supresor p53. Nedavno je kompanija objavila glavne rezultate faze 3 kliničkog ispitivanja, koje procjenjuje eprenetapopt (APR-246) u kombinaciji s azacitidinom (AZA) i monoterapijom AZA u liječenju TP53 mutirajućeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS). Učinkovitost i sigurnost.

eprenetapopt (APR-246, također poznat i kao PRIMA-1MET) je mali molekul za koji je dokazano da vraća mutirani i inaktivirani protein p53 u konformaciju i funkciju divljeg tipa p53, reaktivira ga i inducira ljudske stanice raka programiranih ćelija smrt.

Rezultati objavljeni ovog puta pokazali su da ispitivanje nije postiglo primarnu krajnju točku stope potpunog odgovora (CR): na presjeku podataka, u usporedbi s AZA skupinom, CR grupe eprenetapopt + AZA skupine bila je veća, ali nije dostigla statističku značajnost. Među 154 populacije s namjerom liječenja (ITT), CR grupe eprenetapopt + AZA grupe bila je 33,3% (95% CI: 23,1% -44,9%), a AZA grupe 22,4% (95% CI: 13,6% -33,4%) (p=0,13).

U vrijeme prekida podataka, iako se činilo da je analiza određenih sekundarnih krajnjih točaka (stopa objektivnog odgovora [ORR] i trajanje odgovora [DOR]) bila korisna za eprenetapopt + AZA grupu, nije bilo statistički značajnih razlika. Cjelokupno preživljavanje dviju skupina (OS) Medijan je sličan. Ostali pacijenti koji u studiji nisu postigli CR još uvijek se liječe, a podaci će se analizirati u unaprijed određenom vremenskom trenutku u budućnosti navedenom u planu statističke analize. Kombinacija eprenetapopta i AZA dobro se podnosila, a profil neželjenih događaja bio je sličan prethodnom kliničkom ispitivanju faze 2. Kako se vrijeme praćenja pacijenta povećava, vršit će se naknadna analiza podataka ispitivanja (uključujući sekundarne krajnje točke). Kompanija planira objaviti ove podatke na budućim naučnim konferencijama.

Doktor Eyal Attar, glavni liječnik Apree, rekao je: „Iako smo razočarani što vrhunski rezultati nisu dostigli statističku značajnost, i dalje vjerujemo da eprenetapopt može pružiti kliničke koristi za pacijente s TP53 mutiranim malignim tumorima. Kako podaci nastavljaju sazrijevati, nastavit ćemo analizirati podatke i pratiti pacijente koji su još uvijek u istraživačkom liječenju. Naša druga klinička ispitivanja i dalje napreduju, a mi smo i dalje predani provedbi našeg plana kliničkog razvoja."

APR-426 molekularna struktura (izvor slike: selleck.cn)

MDS je maligni tumor krvotvornih matičnih ćelija. Koštana srž ne može proizvesti dovoljan broj zdravih krvnih zrnaca. Otprilike 30-40% pacijenata s MDS-om će napredovati do akutne mijeloične leukemije (AML), a vjeruje se da mutacije proteina supresora p53 p53 izravno vode do progresije bolesti i sveukupno loše prognoze.

Eprenetapopt u kombinaciji s azacitidinom pokazao je snažnu efikasnost u liječenju TP53 mutiranih MDS i AML pacijenata. Podaci studije faze 2 objavljeni na 25. konferenciji Europskog društva za hematologiju (EHA) održanoj u junu 2020. godine pokazali su da: kod MDS pacijenata ukupna stopa odgovora (ORR) iznosi 75%, a stopa potpunog odgovora (CR) 57%; U bolesnika s AML, ORR je iznosio 78%, a CR 33%. Medijan ukupnog preživljavanja (OS) bio je 12,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja za pacijente koji su primili najmanje 3 ciklusa liječenja bio je 13,7 mjeseci.

Gen za suzbijanje tumora p53 najčešći je mutirani gen u humanim tumorima, čineći oko 50% ljudskih tumora. Te su mutacije obično povezane s rezistencijom na lijekove protiv raka i slabim ukupnim preživljavanjem, a predstavljaju glavnu nezadovoljenu medicinsku potrebu u liječenju karcinoma.

eprenetapopt (APR-246, poznat i kao PRIMA-1MET) je mali molekul koji može vratiti aktivnost mutanta p53 i izazvati apoptozu. eprenetapopt je predlijek koji se može pretvoriti u aktivno jedinjenje metilen kinuklidinon (MQ), koji je Michael receptor koji se veže na mutant p53 kroz cistein i vraća p53 konformaciju i funkciju divljeg tipa. Pokazano je da eprenetapopt reaktivira mutirani i inaktivirani protein p53, indukujući tako programiranu smrt ljudskih ćelija karcinoma.

eprenetapopt je primijećen kod različitih čvrstih karcinoma i karcinoma krvi u pretkliničkoj antitumorskoj aktivnosti, uključujući mijelodisplastični sindrom (MDS), akutnu mijeloičnu leukemiju (AML) i rak jajnika. Pored toga, primijećeno je da eprenetapopt ima snažno sinergijsko djelovanje s tradicionalnim lijekovima protiv raka (kao što je kemoterapija), kao i s novijim lijekovima protiv raka na bazi mehanizama i inhibitorima imuno-onkoloških kontrolnih punktova. Pored predkliničkih ispitivanja, završen je klinički projekt faze 1/2, koji potvrđuje da eprenetapopt ima dobru sigurnost, biološki i potvrđeni klinički odgovor kod hematoloških malignih bolesti i solidnih tumora s mutacijom gena TP53. Završeno je ključno kliničko ispitivanje faze 3 eprenetapopta u kombinaciji s AZA za prvu liniju liječenja TP53 mutantnog MDS-a, a u toku su i druga klinička ispitivanja za liječenje hematoloških malignih bolesti i solidnih tumora.

Prije toga, američka FDA dodijelila je probojnu oznaku lijeka eprenetapopt (BTD), oznaku lijeka bez roditelja (ODD) i brzu oznaku (FTD) za liječenje MDS-a. Pored toga, FDA je također odobrila eprenetapopt brzu oznaku (FTD) za liječenje AML-a; Europska agencija za lijekove (EMA) također je dodijelila eprenetapoptu oznaku lijeka sirota za liječenje MDS-a, AML-a i raka jajnika.

Uz eprenetapopt, Aprea ima i lijek APR-548, koji je nova generacija reaktivatora malih molekula p53, koji pokazuje visoku oralnu bioraspoloživost u ćelijskim linijama mutiranih karcinoma TP53 i ima povećanu efikasnost u usporedbi s eprenetapoptom. Učinkovit je i pokazao inhibiciju rasta tumora in vivo nakon oralne primjene miševima koji nose tumore. Očekuje se da će 1. faza kliničkog ispitivanja APR-548 započeti u prvom kvartalu 2021. godine.