NMPA objavljuje smjernice za istraživanje tehničkih specifikacija nitrozamina u kemikalijama radi komentara

Nedavno je FDA objavila tri uzastopne obavijesti o opozivu ranitidina, a problem nečistoća nitrozamina gurnut je u izlaz za zrak. 10. siječnja Državna uprava za hranu i lijekove izdala je "Tehnička vodeća načela za proučavanje nečistoća nitrozamina u kemijskim drogama (Nacrt za prikupljanje komentara)".

Što se tiče nečistoća nitrozamina, Državna uprava za hranu i lijekove konačno je objavila relevantne tehničke smjernice za komentare. Sakupljanje mišljenja ima dvije metode izračuna za granice nitrozaminskih nečistoća i daje primjere:

Primjer 1: Ograničenje nitrosaminskih nečistoća sa TD50 vrijednošću koje je preporučilo tijelo

Općenito, za mutagene nečistoće s pozitivnim podacima o kancerogenosti preporučuje se izračunavanje dnevnog prihvatljivog unosa (AI) na temelju vrijednosti TD50 kancerogene tvari u bazi podataka CPDB (CarcinogenicityPotencyDatabase). Vrijednosti TD50 NDMA u miševa i štakora bile su 0,189 mg / kg / dan i 0,0599 mg / kg / dan, respektivno. Prema konzervativnijoj vrijednosti štakora TD50 od 0,059 mg / kg / dan i ljudske tjelesne težine od 50 kg, maksimalni dnevni unos ljudskog NDMA izračunava se kao: 0,05959 mg / kg / dan × 50 kg / 50000 = 0,0000959mg / dan ≈ 96ng / Dan, u ovom trenutku, odgovarajući rizik od tumora je jedan na 100.000. Ako se izračuna prema maksimalnoj dnevnoj dozi od 320 mg valsartana, NDMA granica je postavljena na:

96ng / 320mg = 0,00003% = 0,30ppm.

Primjer 2: Granica nečistoća nitrozamina sa vrijednošću TD50 nije pronađena u izvornoj bazi podataka [7b]

Nema podataka o TD50 za DIPNA i EIPNA u bazi podataka CPDB. Prema metodi predloženoj u poglavlju 7.5 ICHM7 (R1), specifični slučajevi se mogu kombinirati za korištenje podataka o kancerogenosti drugih spojeva čija je struktura usko povezana s tekućim spojem kao karcinogenosti tekućeg spoja. Seksualni podaci. Kako bi se potvrdile usko povezane strukture, na temelju rezultata SAR analize i karakteristika da ti spojevi mogu formirati alkilne diazonijeve ione, vjeruje se da se podaci o kancerogenosti NDEA mogu koristiti za izračunavanje AI vrijednosti DIPNA i EIPNA. Prema rezultatima Sulca i sur. (2010), alkil N-nitrozamini mogu se pretvoriti u odgovarajuće alkil diazo jone koji mogu izazvati kovalentnu modifikaciju DNA in vivo postupkom α-hidroksilacije i istovremeno otpustiti spojeve karbonilne skupine.

Prema dnevnoj dozi valsartana i ciklusu lijekova, pozivajući se na metodu izračuna Primjera 1, može se zaključiti da je maksimalni dnevni unos osoba s DIPNA-om i EIPNA-om 26,5ng / dan, a odgovarajući rizik od tumora je 1 u 100.000 u ovom trenutku. Jedan.