Novartisov prvi inhibitor faktora B komplementa Iptakopan je efikasan u liječenju C3 glomerulopatije (C3G)!

Novartis je nedavno objavio da je klinička studija faze 2 (NCT03832114) koja procjenjuje prvi oralni selektivni inhibitor faktora B iptakopan (LNP023) za liječenje pacijenata sa C3 glomerulopatijom (C3G) postigla primarni cilj u obje grupe pacijenata. Ovi podaci će biti objavljeni na godišnjem sastanku Američkog društva za nefrologiju (ASN) 2021.

C3G je izuzetno rijedak i težak primarni glomerulonefritis, koji karakterizira poremećaj regulacije komplementa. Godišnja učestalost bolesti širom svijeta je 1-2 dijela na milion. U Sjedinjenim Državama ima oko 10.000 slučajeva, u Evropi oko 10.500, u Japanu oko 3.200, a u Kini oko 32.000 slučajeva. C3G se obično dijagnosticira kod adolescenata i mladih odraslih osoba. Prognoza bolesti je veoma loša. Oko 50% pacijenata razvije završnu bubrežnu bolest (ESRD) u roku od 10 godina, a 50-70% pacijenata ima relaps nakon transplantacije bubrega.

Iptacopan je prvi oralni inhibitor faktora B koji je otkrio Novartisov institut za biomedicinska istraživanja. Faktor B je ključna serinska proteaza u alternativnom putu sistema komplementa. Iptacopan ima potencijal da postane prva ciljana terapija koja odlaže napredak C3G dijalize. U oktobru 2021., Britanska regulatorna agencija za lijekove i zdravstvene proizvode (MHRA), Nacionalni institut za zdravlje i kliničku optimizaciju (NICE) i Škotska medicinska federacija (SMC) zajednički su dodijelili iptacopan"Inovacijski pasoš" za liječenje C3G."kvalifikacije.

Najavljeni godišnji sastanak ASN-a je otvorena, 2 kohortna, nerandomizirana studija faze 2, koja ima za cilj procijeniti liječenje iptakopanom' kod pacijenata s C3G koji još nisu bili podvrgnuti transplantaciji bubrega (kohorta A) i koji primili su transplantaciju bubrega i nakon toga su podvrgnuti transplantaciji organa. Djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika pacijenata s recidivom C3G (Kohorta B). U studiji, pored primanja pozadinske terapije, pacijenti su takođe primali oralni iptakopan (200 mg, dva puta dnevno) tokom 12 nedelja. Primarna krajnja tačka kohorte A bilo je smanjenje proteinurije (mjereno UPCR 24h) od početne vrijednosti do 12. sedmice liječenja. Primarna krajnja tačka kohorte B bila je promjena od početne do 12. sedmice rezultata C3 depozicije renalne biopsije (na osnovu imunofluorescentne mikroskopije). Nakon što je studija završena, svi pacijenti mogu odabrati da primaju kontinuirano liječenje iptakopanom u dugotrajnoj produžetku studije (NCT03955445).

Konačna analiza je pokazala da: (1) Kod pacijenata u kohorti A (n=16), proteinurija je značajno smanjena za 45% u odnosu na početnu vrijednost u 12. sedmici liječenja (mjereno UPCR 24h, p=0,0003); (2) kod pacijenata u kohorti B (U n=7), u 12. sedmici liječenja, depozicija C3 proteina je značajno smanjena u odnosu na početnu vrijednost (mjereno C3 skorom za biopsiju bubrega, p=0,0313). (Napomena: 11 pacijenata je bilo uključeno u kohortu B, ali samo 7 pacijenata ima podatke za analizu primarne krajnje tačke depozicije C3 proteina)

Osim toga, obje kohorte su pokazale snažnu i kontinuiranu inhibiciju aktivnosti puta zamjene komplementa i normalizaciju nivoa C3 u serumu tokom 12 sedmica liječenja. U objedinjenim podacima dvije kohorte, kako je procijenjeno procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR), bubrežna funkcija je ostala stabilna nakon 12 sedmica (prosječno povećanje od 1,04 mL/min u odnosu na početnu vrijednost). Podaci iz prethodno dostavljene dugotrajne produžene studije (NCT03955445) pokazali su da je bubrežna funkcija 7 pacijenata koji su bili na liječenju 6 mjeseci u to vrijeme održana, što ukazuje da produženo liječenje iptakopanom može produžiti ili čak spriječiti pojavu zatajenja bubrega.

U konačnoj analizi, iptacopan je pokazao dobru sigurnost i podnošljivost, i nije bilo ozbiljnih nuspojava za koje se sumnjalo da su povezani s iptacopanom.

Edwin Wong, nefrolog sa Univerziteta Newcastle u Ujedinjenom Kraljevstvu, vodeći istraživač studije, rekao je:"Podaci objavljeni na godišnjem sastanku ASN-a detaljno su opisali potencijal iptakopana za liječenje pacijenata s C3G i potencijal za liječenje pacijenata s relapsom C3G nakon transplantacije bubrega. Ovi rezultati su ovi rezultati. Važno je za pacijente sa C3G, jer je proteinurija ključni prediktor rizika za progresiju bolesti bubrega, a taloženje C3 proteina će na kraju dovesti do upale i oštećenja bubrega."

John Tsai, šef globalnog razvoja lijekova i glavni medicinski službenik Novartis Pharmaceuticals, rekao je: „C3G je razorna bolest. Pacijenti se na kraju mogu suočiti s dijalizom bubrega ili transplantacijom bubrega. Budući da trenutno ne postoji odobreno liječenje, može odgoditi funkciju bubrega. Postoje značajne nezadovoljene medicinske potrebe za liječenjem progresije neuspjeha. Ovi podaci pokazuju da iptakopan može snažno i specifično inhibirati ključni pokretački faktor C3G - alternativni put komplementa. Rezultati takođe pokazuju da iptacopan ima potencijal da obezbedi prve C3G pacijente Za ciljanu terapiju, mi aktivno regrutujemo pacijente da učestvuju u ključnoj Fazi 3 appEAR-C3G studiji."

hemijska struktura iptakopana

iptacopan je prvi u klasi, oralni, moćni, selektivni, mali molekuli i reverzibilni inhibitor faktora B. Faktor B je ključna serinska proteaza u alternativnom putu sistema komplementa.

Trenutno se iptacopan razvija za liječenje mnogih bubrežnih bolesti izazvanih komplementom (CDRD) sa značajnim neispunjenim medicinskim potrebama, uključujući C3G, IgA nefropatiju, atipični hemolitičko uremijski sindrom (aHUS), membransku nefropatiju (MN) i rijetku paroksizmalnu bolest krvi. noćna hemoglobinurija (PNH).

Objavljeni podaci iz faze 2 pokazali su da: (1) liječenje IgAN-a iptakopanom smanjuje proteinuriju i stabilizira bubrežnu funkciju; (2) tretman C3G smanjio je stopu pada procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i stabilizirao bubrežnu funkciju; (3) Liječenje PNH značajno smanjuje intravaskularnu i ekstravaskularnu hemolizu, omogućavajući većini pacijenata brzo i dugotrajno poboljšanje bez transfuzije krvi.

Iako Novartis ima 35 godina iskustva u liječenju transplantacije bubrega, iptacopan je prvi tretman za CDRD u procesu liječenja bubrežnih bolesti. Novartisov cilj je promijeniti pristup liječenju ciljanjem na jednog od ključnih pokretača ovih rijetkih i progresivnih bolesti, što ima potencijal da produži život pacijenata bez dijalize.