Savolitinib ima mnogo iznenađenja i ima veliki potencijal za liječenje višestrukih raka

Abnormalna aktivacija MET puta se može naći u mnogim tipovima raka, posebno kod raka pluća, što je izuzetno važna meta za vožnju. MET proto-onkogen postoji na dugoj ruci ljudskog hromosoma 7, a kodirani proteinski proizvod je C-MET protein, koji ima aktivnost tirozin kinaze. Tumori mogu steći abnormalno proliferaciju i agresivnost preko pretjerano aktiviranog HGF/MET puta.

Savolitinib (AZD6094) otkrio je Hutchison Whampoa Pharmaceuticals i trenutno ga zajednički razvijaju Hutchison Whampoa Pharmaceuticals i AstraZeneca. To je visoko selektivni inhibitor c-Met receptora tirozin kinaze. Na ovogodišnjoj medicinskoj konferenciji Savolitinib je bio ugodno iznenađen i pokazao veliki potencijal za liječenje.

1. MET utiče na prognozu karcinoma papilarnih bubrega, INHIBITORI MET-a su bolji od standardnog liječenja

Papilarni karcinom bubrega (PRCC) je najčešće vrsta nebistrih karcinoma bubrega, što čini oko 10% do 15% zloćudnih bubrega. S obzirom da met onkogene mutacije mogu biti patogeneza nekih prCC pacijenata, inhibicija met mutacije signalnog puta može biti podesna ciljana terapija. Američka klinička onkološka konferencija (ASCO) iz 2020. godine objavila je rezultate studije FAZE III SAVOIR za daljnje ocjenjivanje učinknosti Savolitiniba u odnosu na standardno liječenje sunitinibom u PRCC-u pod pogonom MET-a.

Ovo je otvorena randomizirana klinička studija. Bolesnici s metastatnim PRCC-om s potvrđenim mutacijama MET-a (MET i/ili HGF pojačanje, Povećan broj mutacija domena hromosoma 7 i/ili MET kinaze) su nasumično podijeljene u dvije grupe, odnosno Primljeno liječenje Savolitinibom (600m, jednom dnevno) i liječenje sunitinibom (50mg, jednom dnevno), liječenje 4 tjedna / zaustavljanje 2 tjedna. Glavna ciljna tacka studije bila je nezavisna ocjena komiteta za reviziju (BICR) o prezivljavanju bez progresije (PFS) prema RECIST 1.1. Sekundarne endpoints uključuju ukupno preživljavanje (OS), objektivnu stopu odgovora (ORR), te sigurnost i podnošljivost.

Od odsječenih podataka u augustu 2019, randomizirano je samo 60 od 180 planiranih pacijenata (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Većina pacijenata ima povećan broj hromosoma 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) i nisu primili prethodno liječenje (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

U usporedbi sa savolitinib grupom, PFS, OS i ORR grupe Savolitinib sve su se numerički poboljšale: PFS grupe Savolitinib i skupine sunitiniba bile su 7,0 mjeseci naspram 5,6 mjeseci (HR=0,71, P=0,313) ; OS su bile necijenjene nasrnute na 13,2 mjeseca (HR=0,51, P=0,110); ORR je bio 27% (9/33) u odnosu na 7% (2/27), 6-mjesečna stopa kontrole bolesti (DCR) odnosno Iznosi 48% u odnosu na 37%, a 12-mjesečni DCR je 30% u odnosu na 22%.

Iako je broj pacijenata i vrijeme praćenja ograničen, Syvotinib je pokazao ohrabrujuću učinknost, a u usporedbi sa sunitinibom, njegova sigurnost se značajno poboljšala.

2. INHIBITORI MET-a mogu značajno inhibirati rast ćelija raka želučanog želuča pojačanog MET-om

Abnormalno izražavanje mucina može promovirati epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT), što dovodi do formiranja tumora. Putevi vezani za tumor uključuju C-MET i β-catenin-related mucin. 2020ASCO je objavio osnovnu studiju koja je istražila karakteristike izraza MET, MUC5AC, MUC5B i MUC6 EMT signalnih puteva u ćelijama ljudskog raka želuča (GC) i dodatno razjasnila razlike u osjetljivosti ovih ćelijskih linija na Tepotinib.

Studija je procijenila anti-tumorske aktivnosti Tepotiniba u linijama GC ćelija. Efekti Tepotiniba na održivost ćelija (IC50), apoptotičku ćelijsku smrt, EMT, c-MET i β-katenin signalne puteve analizirali su MTS, protokna cistometrija, zapadna blotting i PCR (qRT-PCR) metode u realnom vremenu.

Tepotinib ima inhibitoriju rasta zavisnu od doze na SNU620, MKN45 i KATO III. ćelije pojačane c-MET-om, i mogu da indukuju apoptozu, ali Tepotinib nema terapeutski efekat na MKN28 i AGS ćelije sa smanjenim c-MET. Tepotinib također može značajno smanjiti nivoe fosforiliziranog c-MET-a, ukupnog c-MET-a, fosforiliziranog ERK-a, ukupnog ERK-a, β-katenina i c-Myc proteina u ćelijama SNU620 i MKN45. Naprotiv, lijek je manje aktivan na KATO III. ćelijama. Tepotinib je značajno smanjio izraz MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B i c-Myc i drugih gena koji promovišu EMT u MET-u koji izražavaju GC ćelije, i povećao izraz GSK3β i ECAD i drugih MUC5AC i MUC6 EMT inhibitori gena. U modelu mišjeg grafta, volumen tumora miša u tepotinib 10mg/kg/d dnevnom oralnom tretmanu grupa je značajno smanjena, a histološki, Tepotinib je inducirao više nekroze od kontrolne grupe.

Podaci pokazuju da Tepotinib može imati terapiji učinak na C-MET pojačanI GC, a kliničke studije su potrebni da bi se potvrdio ovaj terapiji učinak.

3. Non-Small Cell Lung Cancer--Sevotinib Domestic Phase II Registered Clinical Study (NCT02897479)

Na godišnjem sastanku ASCO-a 2020. godine, tim profesora Lu Shuna iz Thoracic Bolnice Shanghai Jiaotong University izvijestio je o liječenju MET 14 exon preskoči mutaciju PSC (plućni sarkomatoidni karcinom) ili drugih NSCLC podtipa sa Syvotinibom. Najnoviji rezultati kliničkih istraživanja. U ovom kineskom multicentricnom, jednokrakom studiju faze II uključeno je 70 pacijenata sa MUTACIJAMA SKOKA MET 14 egzona. Odnos PSC-a bio je visok do 35,7%, a 45 slučajeva (64,3%) drugih NSCLC podtipa. Bolesnik je primio Syvotinib u dozi od 600 mg (težina ≥ 50 kg) ili 400 mg (tjelesna težina<50 kg)="" once="" a="" day="" for="" a="" period="" of="" 21="" days="" until="" the="" disease="" progressed="" or="" unacceptable="" toxicity="" occurred.="" the="" main="" research="" endpoint="" is="" the="" objective="" response="" rate="" (orr)="" assessed="" by="" the="" independent="" review="" committee="" (irc)="" according="" to="" the="" recist="" v1.1="" standard.="" secondary="" endpoints="" include="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duration="" of="" remission="" (dor),="" time="" to="" action="" (ttr),="" pfs,="" 6-month="" pfs="" rate,="" overall="" survival="" (os),="" safety="" and="">

Prema analizi podgrupe na osnovu patoloških podtipa, ORR bolesnika s PSC-om je bio 50%, DCR je bio 90%, a DoR još nije dostizan; ORR bolesnika s drugim podtipovima NSCLC-a bio je 48,8%, DCR je bio 95,1%, a DoR je dostigao 9,6 mjeseci, pri što je medijan PFS dostigao 9,7 mjeseci. Prema analizi podgrupe na osnovu broja linija liječenja, ORR novoliječenih pacijenata je bio 54,2%, a DCR 95,8%; ORR liječećih pacijenata je bio 46,0%, a DCR 91,9%, a DoR još nije dostigao.

Syvotinib-om povezanim sa liječenjem-povezanim zbivanja (AE) su uglavnom od 1. do 2. razreda. Najčešće adverzije (≥15%) uključuju periferni edem, mučninu, povišenI AST/ALT, i povraćanje. Incidencija prekida liječenja zbog liječenja povezanih AEs bila je niska, oko 14%, a nije došlo do intersticijskih upala pluća.

Trenutno, iako u Kini nije odobren MET-TKI, domaća faza II registrirana klinička studija (NCT02897479) kineskog originalnog MET-TKI Savolitiniba za kinesku populaciju postigla je dobre rezultate. Na osnovu ovog istraživanja, NMPA je već liječila Savolitinib u liječenju MET-a. Nova aplikacija za drogu za NSCLC sa 14 mutacija preskakanja egzona uvrštena je u prioritetnu reviziju. Do sada, u kliničkim studijama u kojima je učestvovalo više od 1.000 pacijenata širom svijeta, Savolitinib je pokazao dobru kliničku učinknost u različitim tumorima sa abnormalnim MET genima i ima prihvatljive sigurnosne karakteristike. Očekujemo da nam Savolitinib donese još iznenađenja u pratećim istraživanjima.