Klinička studija faze 3 Lumasirana u liječenju primarne hiperoksalne kiseline tipa 1 (PH1) u pedijatriji bila je uspješna!

Alnylam Pharmaceuticals je globalni lider u razvoju RNAi terapije. Njegov lijek Onpattro (patisiran, intravenski pripravak) odobren je u kolovozu 2018. godine, postajući prvi RNAi lijek odobren za stavljanje u promet otkako je fenomen RNAi otkriven prije 20 godina. U novembru 2019. odobren je Givlaari (givosiran, potkožni pripravak), koji je postao drugi RNAi lijek odobren na globalnoj razini. Trenutno, drugi RNAi lijek lumasiran kompanije&prolazi kroz prioritetnu provjeru od strane američke FDA i ubrzano odobrenje od strane Evropske unije EMA. Ovaj se lijek koristi za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1). FDA je odredila ciljni datum akcije 3. decembra 2020. godine.

Nedavno je Alnylam najavio pozitivne rezultate studije ILLUMINATE-B za pedijatrijsku fazu 3 koja procjenjuje lumasiran za liječenje pacijenata sa PH1. Ovo je sedma studija 3. faze RNAi lijeka s pozitivnim rezultatima u kliničkim ispitivanjima i prva studija koja je procijenila učinkovitost i sigurnost RNAi lijekova u liječenju djece mlađe od 6 godina (uključujući novorođenčad).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) je jednokračno, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3 koje je regrutovalo 18 pacijenata sa PH1 mlađim od 6 godina (raspon: 3-72 mjeseca) u 9 istraživačkih centara u 5 zemalja širom svijeta Pedijatrijski pacijenti. U studiji je lumasiran primijenjen prema rasporedu doziranja na osnovu težine.

Rezultati su pokazali da je 6. mjeseca liječenje lumasiranom rezultiralo klinički značajnim smanjenjem odnosa oksalata i kreatinina u urinu u odnosu na početno stanje. Smanjenje oksalne kiseline u urinu u odnosu na početno stanje konzistentno je u sve tri kategorije težine (manje od 10 kg; 10 kg do 20 kg i 20 kg ili više). Lumasiran je također pokazao pozitivne rezultate na sekundarnim krajnjim točkama, uključujući dodatna mjerenja urina i oksalata u plazmi. U studiji nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa ispitivanim lijekom, a ukupna sigurnost i podnošljivost lumasirana bili su u skladu s onima uočenim u studiji LIMITENT-A. Kompletni ILLUMINATE-B rezultati istraživanja bit će objavljeni na ASN Virtualnoj konferenciji 22. oktobra 2020.

PH1 (Izvor slike: era-edta.org)

Dr. Pritesh J. Gandhi, potpredsjednik i generalni direktor lumasiran projekta Alnylam' rekao je:" Drago nam je izvijestiti o ovim pozitivnim rezultatima i vjerujemo da će ovi rezultati donijeti nadu mnogim porodicama pogođenim PH1 . Sigurnost i djelotvornost lumasirana U skladu s istraživačkim izvještajima kod pacijenata starijih od 6 godina, dokazano je da lumasiran može značajno smanjiti proizvodnju oksalne kiseline u jetri svih dobnih skupina. Vjerujemo da ovo može riješiti svojstveni patofiziološki problem PH1. Trenutno je briga o djeci i dojenčadi kojima je dijagnosticiran PH1 standardi vrlo teški, uključujući čestu potrebu za postavljanjem gastrostomske cijevi za prekomjernu hidrataciju, a za one pacijente koji su razvili uznapredovalu bolest postoji rizik od dijalize i na kraju organa transplantacija. Stoga vjerujemo da je razina oksalne kiseline u urinu značajna. Smanjenje ima potencijal pozitivnog utjecaja na napredovanje bolesti i liječenje kod vrlo mladih pacijenata."

Kim Hollander, izvršna direktorica Fondacije za oksalozu i hiperoksaluriju, rekla je: „Rezultati ILUMINATE-B pokazuju nadu za porodice brojne djece pogođene PH1. To je posebno ohrabrujuće jer djeca koja imaju samo nekoliko mjeseci mogu imati koristi od tretmana koji pruža lumasiran za kontrolu proizvodnje oksalne kiseline iz izvora. Zahvaljujemo Alnylamu na kontinuiranoj posvećenosti zajednici PH1 i na osmišljavanju i uspješnom pokretanju projekta za posebno ranjive grupe pacijenata - proučavanje mališana i beba."

PH1 je izuzetno rijetka, progresivna, razarajuća bolest koja pogađa bubrege i druge vitalne organe. Bolest je uzrokovana prekomjernom proizvodnjom oksalne kiseline. Povišeni nivoi oksalne kiseline u mokraći povezani su s napredovanjem do završne faze bubrega i drugim sistemskim komplikacijama. PH1 može uzrokovati zatajenje bubrega, ima značajan morbiditet i smrtnost, a ne postoji odobreni lijek. Trenutne metode liječenja ne mogu spriječiti prekomjernu proizvodnju oksalata, već samo smanjuju oštećenje bubrega i odgađaju napredovanje ESKD-a. PH1 pogađa novorođenčad, djecu i odrasle. Pacijenti se suočavaju s ponavljanim i bolnim događajima kamenca, kao i sa progresivnim i nepredvidivim padom bubrežne funkcije, što u konačnici dovodi do završne faze bubrežne bolesti, koja zahtijeva intenzivnu dijalizu kao most za dvostruku transplantaciju jetre / bubrega. . PH1 se obično razvija u djetinjstvu i zahtijeva trenutnu i efikasnu intervenciju. Napredni pacijenti nemaju drugog izbora osim dijalize. Transplantacija jetre trenutno je jedini način rješavanja osnovnog uzroka bolesti.

Lumasiran je supkutani RNAi lijek usmjeren na hidroksi kiselinu oksidazu 1 (HAO1), razvijen za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1). HAO1 kodira glikolat oksidazu (GO). Stoga, utišavanjem HAO1 i iscrpljivanjem GO enzima, lumasiran može inhibirati i normalizirati proizvodnju oksalne kiseline (metabolita koji je izravno uključen u patofiziologiju PH1) u jetri, čime potencijalno sprečava napredovanje PH1 bolesti.

Lumasiran je prva terapija koja je pokazala značajno smanjenje izlučivanja oksalata u urinu. Rezultati studije III. Faze ILLUMINATE-A (NCT03681184) potvrdili su da lumasiran značajno smanjuje proizvodnju oksalne kiseline u jetri, ima potencijal za rješavanje urođenih patofizioloških problema PH1 i potencijalno može imati značajan klinički utjecaj na Pacijenti sa PH1. U Sjedinjenim Državama, FMA je za liječenje PH1 odobrila status pedijatrijske rijetke bolesti, status lijeka bez roditelja (ODD) i status probojnog lijeka (BTD). U Europskoj uniji, lumasiran je dobio oznaku lijeka bez roditelja (ODD) i prioritetnu oznaku lijeka (PRIME). Ove kvalifikacije zajedno ističu potencijal lumasirana da riješi potencijalne patofiziološke probleme PH1.

Lumasiran je usvojio najnoviji poboljšani i stabilni kemijski razvoj ESC-GalNAc konjugata Alnylam&# 39, koji omogućava potkožnu primjenu da ima jaču efikasnost i trajnost, i ima širok terapijski indeks. Trenutno Alnylam provodi još jednu globalnu studiju III faze ILLUMINATE-C za procjenu lumasirana u liječenju PH1 pacijenata svih dobnih skupina s uznapredovalom bubrežnom bolešću, a rezultati se očekuju da se dobiju 2021. godine.