Scemblix novi podaci: efikasnost i sigurnost i dalje su bolji od Pfizer Bosulifa (bosutinib)!

Novartis je nedavno objavio na 63. godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH2021) 2021. nove podatke o novom ciljanom lijeku protiv raka Scemblix za 48 sedmica (asciminib, ABL001) Faza 3 ASCEMBL ispitivanje. Rezultati su pokazali da među odraslim pacijentima s filadelfijskim kromosomima pozitivnom na kroničnu mijelogenu leukemiju (Ph+CML-CP) koji su prethodno primali najmanje dva tretmana inhibitorima tirozin kinaze (TKI), Scemblix i Pfizer ciljani lijekovi protiv raka u poređenju sa Bosulifom (bosutinib), prednost u efikasnosti i sigurnosti u vrijeme glavne analize (24 sedmice) nastavit će se održavati tokom dugotrajnog praćenja (48 sedmica).

Scemblix je inhibitor kinaze koji je dobio ubrzano odobrenje od američke FDA u oktobru 2021. za liječenje Ph+CML-CP odraslih pacijenata koji su prethodno primili najmanje dva tretmana TKI. Scemblix je STAMP inhibitor i prvi CML terapeutski lijek koji specifično cilja na miristoilni džep (STAMP) proteina BCR-ABL1. Konkurentni lijekovi koji su trenutno na tržištu kombinirani su sa ATP veznim mjestom proteina BCR-ABL1.

Scemblix djeluje tako što djeluje na drugi dio kinaze, ABL myristoyl džep (STAMP), koji zaključava BCR-ABL1 u neaktivnu konformaciju. Stoga, Scemblix može pomoći u rješavanju rezistencije pacijenata sa CML-om na TKI i prevladavanju defektne mutacije gena BCR-ABL1 povezane s prekomjernom proizvodnjom ćelija leukemije.

hemijska struktura asciminiba

Podaci za 48 sedmica objavljeni na sastanku ASH pokazali su da je MMR u grupi koja je primala Scemblix više nego udvostručena u poređenju sa grupom koja je primala Bosulif (29,3% naspram 13,2%), a stopa povlačenja lijeka zbog neželjenih događaja bila je više od 3 puta manje (7,1% prema 25%)). Prethodno objavljeni podaci za 24 nedelje pokazali su da je u poređenju sa grupom koja je primala Bosulif, MMR u grupi koja je primala Scemblix skoro udvostručena (25,5% prema 13,2%; p=0,029), a stopa povlačenja leka uzrokovana neželjenim događajima smanjena je za više od 3 puta (7% prema 25%).

U najnovijoj analizi objavljenoj na sastanku, odgovor se također činio trajnim, sa 60 od 62 pacijenta u Scemblix terapijskoj grupi zadržalo MMR na posljednjoj evaluaciji. Scemblix nastavlja da pruža povoljniji duboki molekularni odgovor (MR) kroz MR4 i MR4.5. Stopa MR4 i MR4,5 u 48. sedmici iznosila je 10,8% i 7,6%, respektivno, dok je stopa MR4 i MR4,5 u grupi Bosulif iznosila 3,9% odnosno 1,3%. Osim toga, kumulativni udio pacijenata koji su dostigli nivo BCR-ABL1[IS] ≤ 1% tokom 48 sedmica bio je veći u grupi koja je primala Scemblix nego u grupi na terapiji Bosulifom (50,8% naspram 33,7%). BCR-ABL1[IS]≤1% je prediktor bolje dugoročne prognoze u ovoj populaciji pacijenata koji su prethodno primali veliki broj režima.

Dr Michael J. Mauro, hematolog i šef projekta mijeloproliferativnog tumora u Memorijalnom centru za rak Sloan-Kettering (MSK), komentirao je:"Često vidimo da sekvencijalna upotreba TKI lijekova može povećati stopu neuspjeha i As Pacijenti ulaze u napredni tretman, bit će veća zabrinutost zbog mogućih nuspojava liječenja. Scemblix pruža sve zreliju opciju za pacijente s CML-om koji su probali dva ili više TKI-a, a lijek je usvojio drugačiji pristup za pružanje ciljane inhibicije za bolje upravljanje CML-om."

Posljednjih godina, liječenje CML-a je napredovalo. Kada liječe Ph+CML pacijente, kliničari mogu birati između nekoliko TKI, uključujući Novartisov Gleevec (imatinib) i Tasigna (nilotinib). Većina pacijenata koji primaju terapiju lijekovima su i dalje živi nakon 10 godina, ali su i dalje izloženi riziku od progresije bolesti.

Iako pacijenti koji su otporni na početno liječenje mogu preći na drugi TKI (tj. sekvencijalnu TKI terapiju), mnoge odobrene terapije ciljaju isto mjesto vezivanja ATP-a na ABL1 kinazi. Sličnost između ovih terapija znači da mutacije u jednoj regiji kinaze mogu učiniti mnoge lijekove nedjelotvornim. Drugim riječima, sekvencijalno liječenje TKI može biti povezano s povećanom rezistencijom na lijekove i netolerancijom.

Kao STAMP inhibitor, Scemblix može prevladati mutacije na mjestu vezivanja za ATP BCR-ABL1, što može pomoći u rješavanju otpornosti na TKI u kasnijem liječenju CML-a i može riješiti aktivnost izvan cilja, čime se poboljšava prognoza pacijenata. Osim toga, američka FDA je odobrilaasciminibFast Track Status (FTD). U februaru 2021. godine, FDA je dodijelila asciminib 2 kvalifikacije za najnapredniji lijek (BTD): (1) za liječenje kronične mijelogene leukemije koja je prethodno primala najmanje 2 tretmana inhibitorima tirozin kinaze (TKI) i filadelfijski hromozom pozitivna hronična mijelogena leukemija Ph+CML-CP) odrasli pacijenti; (2) za liječenje Ph+CML-CP odraslih pacijenata sa mutacijom T315I.

Trenutno, Novartis provodi niz kliničkih ispitivanja za procjenu Scemblixa za pacijente s CML-om koji su primili višestruke terapije, kao i druge TKI za liječenje novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om. U konferencijskom pozivu o zaradi u trećem kvartalu, Novartis je otkrio da je pokrenuo Scemblix studiju prve linije liječenja.