Inhibitor Belumosudil snažno djeluje, a BioNova Pharma ima prava na Kinu!

Kadmon Holdings nedavno je objavio da su rezultati kliničkog ispitivanja faze 2a KD025-208 (NCT02841995) kojim se ocjenjuje belumosudil (KD025) za liječenje kronične bolesti transplantata protiv domaćina (cGVHD) objavljeni u vrhunskom časopisu na polju onkologije ," Časopis za kliničku onkologiju" (Časopis za kliničku onkologiju). kliničke onkologije). Za članak pogledajte: Inhibicija ROCK2 Belumosudil-om (KD025) za lečenje hronične bolesti transplantata i domaćina.

belumosudil je oralni selektivni inhibitor proteinske kinaze 2 (ROCK2) koji je povezan sa Rho-om. Američka FDA provodi prioritetnu reviziju nove primjene lijeka (NDA) za liječenje cGVHD-a. Ciljani datum Zakona o naknadama za lijekove na recept (PDUFA) je 30. avgust 2021. U oktobru 2018. FDA je dodijelila probojnu oznaku lijeka belumosudil (BTD) za liječenje pacijenata sa cGVHD koji su primili 2 ili više sistemskih terapija koje nisu uspjele. . Pored toga, FDA je belumosudilu dodijelila i oznaku lijeka bez roditelja (ODD) za liječenje cGVHD.

U novembru 2019. godine BioNova Pharma i Kadmon postigli su stratešku suradnju i postigli ekskluzivni klinički razvoj i komercijalizaciju belumosudila (razvojni kod Yehui Pharma: BN101) za liječenje bolesti presadka protiv domaćina (GVHD) u Kini. Prema informacijama do kojih je došao Centar za procjenu lijekova (CDC) pri Kineskoj nacionalnoj upravi za medicinske proizvode (NMPA), tablete BN101 stekle su odobrenje za kliničko ispitivanje CDE u junu 2020. godine, a indikacija liječenja je cGVHD.

Predsjednik i izvršni direktor Kadmona, dr. Med. Harlan W. Waksal, rekao je:" Naša prva klinička studija o cGVHD-u pokazuje da belumosudil može donijeti značajne i dugotrajne učinke kod pacijenata s refraktornom cGHVD i ima vrlo dobru podnošljivost. Ovi pozitivni rezultati ponovljeni su u ključnim kliničkim ispitivanjima ROCKstar&# 39 i podržavaju sposobnost belumosudila. Trenutno pacijentima sa cGVHD hitno trebaju novi tretmani. Ako odobri, belumosudil će ovim pacijentima značiti kliničke koristi."

hemijska struktura i mehanizam djelovanja belumosudila (KD025)

cGVHD je česta smrtna komplikacija nakon transplantacije krvotvornih matičnih ćelija. U cGVHD, transplantirane imune stanice (graftovi) napadaju ćelije pacijenta' domaćina, uzrokujući upalu i fibrozu u više tkiva kao što su koža, usta, oči, zglobovi, jetra, pluća, jednjak i gastrointestinalni trakt. U Sjedinjenim Državama trenutno postoji oko 14 000 slučajeva cGVHD pacijenata, a svake godine se doda oko 5000 novih pacijenata.

belumosudil je selektivni oralni inhibitor proteinske kinaze 2 namotane zavojnice povezane sa Rho (ROCK2), koja je signalni put koji regulira imuni odgovor i put fibroze. belumosudil inhibira signalni put ROCK2, može dolje regulirati proupalne Th17 stanice, povećati regulatorne T (Treg) stanice, uravnotežiti imunološki odgovor i liječiti imunološku disfunkciju. Pored cGVHD, belumosudil se takođe procjenjuje u fazi 2 kliničkog ispitivanja (KD025-209) za liječenje odraslih pacijenata sa sistemskom sklerozom (SSc). FDA je 2020. godine dodijelila belumosudilu oznaku lijeka bez roditelja (ODH) za liječenje SSc.

KD025-208 je otvorena studija, faza otkrivanja doze 2a, koja je obuhvatila 54 pacijenta sa cGVHD koji su prethodno primili 1-3 terapije. Podaci su pokazali da je u 3 skupine pacijenata kombinirana ukupna stopa odgovora (ORR) bila 65%. Remisija je primijećena u svim podskupinama pacijenata, uključujući pacijente s 4 ili više zahvaćenih organa. Među pacijentima u remisiji pokazali su trajnu remisiju, s medijanom trajanja remisije (DOR) od 35 tjedana. Uz to, prema Lee-cGVHD ljestvici ljestvica simptoma smanjenoj za najmanje 7 bodova, 50% ispitanika ima klinički značajno poboljšanje simptoma. Dokazano je i da Belumosudil smanjuje upotrebu steroida, s tim što 67% pacijenata može smanjiti dozu steroida, a 19% pacijenata potpuno zaustavlja steroide. U ovoj studiji belumosudil se dobro podnosio u svim skupinama, a nisu primijećeni ozbiljni neželjeni događaji povezani s lijekom i povećani rizik od infekcije.

belumosudil NDA potkrepljen je pozitivnim rezultatima ključnog kliničkog ispitivanja ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Ovo je randomizirano, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 2 provedeno na odraslima i adolescentima sa cGVHD koji su prethodno primili najmanje dvije sistemske terapije. U studiji su pacijenti nasumično raspoređeni u dvije grupe i primali su belumosudil 200 mg jednom dnevno (200 mg QD) i 200 mg dva puta dnevno (200 mg dva puta dnevno), po 66 pacijenata u svakoj grupi. U ovoj studiji, ako donja granica 95% CI ukupne stope odgovora (ORR) prelazi 30%, postiže se statistička značajnost. Prethodno najavljeni rezultati pokazali su da je u privremenoj analizi (oktobar 2019.) sprovedenoj dva mjeseca nakon završetka upisa pacijenta&# 39, studija postigla ORR krajnju točku. Podaci pokazuju da su ORR KD025 200 mg QD grupe i 200 mg BID grupe 64% (95% CI: 51%, 75%, p< 0,0001)="" i="" 67%="" (95%="" ci:="" 54%,="" 78%,="">< 0,0001),="" podaci="" su="" statistički="" značajni="" i="" klinički="">

Dvanaestomjesečni podaci studije objavljeni su na 47. godišnjem sastanku Europskog društva za transplantaciju krvi i koštane srži (EBMT2021) u martu 2021. (vidi: ROCKstar: Belumosudil u cGVHD - EBMT 2021 dijapozitivi). Rezultati pokazuju da su: u roku od 12 mjeseci, u naknadnoj analizi, ORR KD025 200 mg QD grupe i 200 mg BID grupe bili 73% (95% CI: 60%, 83%, p< 0,0001)="" i="" 77%="" (95="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,="">< 0,0001)),="" podaci="" imaju="" klinički="" značaj="" i="" statističku="" značajnost.="" pored="" toga,="" zabilježena="" je="" remisija="" liječenja="" u="" svim="" ključnim="" podskupinama="" pacijenata,="" a="" potpuna="" remisija="" zabilježena="" je="" u="" svim="" pogođenim="" organskim="" sistemima="" (uključujući="" pluća),="" uključujući="" organe="" s="" fibrotičnom="">

Belumosudil se dobro pokazao u svim sekundarnim krajnjim točkama: dugotrajna remisija, sa medijanom DOR-a od 50 sedmica, a 60% pacijenata imalo je vrijeme remisije ≥20 sedmica. 12-mjesečna stopa preživljavanja bez neuspjeha (FFS) iznosila je 58%. U 60% pacijenata primijećeno je klinički značajno poboljšanje na skali Lee-ove skale simptoma (LSS) (mjera kvaliteta života) u odnosu na početno stanje. 64% pacijenata je uspjelo smanjiti doze kortikosteroida, a 21% pacijenata je potpuno prekinulo liječenje kortikosteroidima. Belumosudil se dobro podnosio, a neželjeni događaji bili su u skladu s očekivanjima kod pacijenata sa cGVHD.

Istražitelj istraživanja ROCKstar, predsjednik upravnog odbora ROCKstar, glavni medicinski službenik Centra za rak Vanderbilt-Ingram (VICC) i profesor medicine iz Medicinskog centra Univerziteta Vanderbilt Madan Jagasia prethodno je izjavio:" cGVHD je glavni nezadovoljni Na polju medicinskih potreba, belumosudil je pokazao uvjerljive rezultate u liječenju uznapredovalog cGVHD-a. Važno je da se belumosudil vrlo dobro podnosi, što omogućava učesnicima u ispitivanju da se pridržavaju liječenja i dobiju značajno terapeutsko olakšanje. Ovi rezultati pokazuju da, ako bude odobren, belumosudil može postati kamen temeljac modela liječenja cGVHD i donijeti značajne i trajne koristi pacijentima s ovom ozbiljnom bolešću."