The US FDA Approves Onureg: The First AML Continuing Therapy For Patients With Complete Remission

Bristol-Myers Squibb (BMS) je nedavno objavio da je Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila Onureg (Azacitidin tablete od 300mg, CC-486), nova oralna terapija po prvi put Nastavak liječenja odraslih bolesnika sa remisijom akutne mijeloidna leukemija (AML), posebno: za primanje intenzivne indukcione kemoterapije kako bi se postigla prva potpuna remisija (CR) ili potpuna remisija (CRi) sa nepotpunim oporavkom krvnog zrnca , i ne može završiti intenzivni lijek Nastavak liječenja odraslih bolesnika sa AML-om koji su podvrgavali terapiji (kao što je transplantacija hematopoetske stem ćelije). AML je jedna od najčešće akutnih leukemija kod odraslih.

Vrijedi spomenuti da je Onureg prva i jedina nastavak terapije za AML odobrena od strane FDA za pacijente u remisiji. Onureg je odobren kroz proces pregleda prioriteta. Trenutno je zahtjev za odobrenje za marketing (MAA) za lijek za istu indikaciju također pod pregledom Evropske agencije za lijekove (EMA). U smislu lijekova, Onureg može nastaviti dok bolest ne napreduje ili se pojavi neprihvatljiva toksičnost. Zbog značajnih razlika u farmakokinetičke parametre, Onureg ne bi trebao zamijeniti intravenozno ili supkutano azacitidin.

Onuregov aktivni farmaceutski sastojak je CC-486 (Azacitidin), oralno hipometilacijsko agens koji se veže za DNK i RNK, omogućavajući kontinuiranu epigenetičku regulaciju zbog dugog izlaganja. Trenutno se lijek razvija kao epigenetski modifikator za liječenje raznih hematoloških tumora. Smatra se da je glavni mehanizam djelovanja lijeka DNK hipometilacija i direktna cistotoksičnost na abnormalne hematopoetske ćelije u koštanu srž. Hipometilacija može vratiti normalnu funkciju gena bitnih za različitost i proliferaciju.

Azacitidinska hemijska struktura

AML je najčešće vrsta akutne leukemije. AML počinje u koštanu srž, ali brzo ulazi u krvotok. Za razliku od normalnog razvoja krvnih ćelija, u AML-u, brzo nakupljanje abnormalnih bijelih krvnih zrnaca u koštanoj srž može ometati proizvodnju normalnih krvnih ćelija, što rezultira padom zdravih bijelih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i trombocita. AML je kompleksna i raznolika bolest, koja je vezana za razne mutacije gena. Ako se ne leči, stanje se obično brzo pogoršava.

Odrasli pacijenti sa novo dijagnosticiranim AML-om obično mogu postići potpunu remisiju kroz indukcijsku hemoterapiju, ali mnogi pacijenti će se relapsirati i doživiti loše rezultate. Pacijentima koji su u remisiji hitno je potreban plan liječenja koji može smanjiti rizik od ponovnog pojava i produžiti ukupno preživljavanje. Odobrenje Onurega za marketing će se odnositi na hitne medicinske potrebe populacije pacijenata AML-a za nove mogućnosti liječenja održavanja.

Ovo odobrenje je zasnovano na rezultatima učtivosti i sigurnosti ključna studija faze III QUAZAR AML-001. Studija je sprovedena u novo dijagnostikovanih AML pacijenata koji su primili intenzivnu indukcionu hemoterapiju i njihovo stanje je riješeno, te je procijenila ucinknost i sigurnost Lijeka Onureg kao tretman održavanja prve linije. Rezultati su pokazali da je u odnosu na placebo, Onureg značajno poboljšao ukupno preživljavanje (OS, primarna krajnja tačka) za skoro 10 mjeseci u prvom redu liječenja održavanja (medijan OS: 24,7 mjeseci naspram 14,8 mjeseci, p=0,0009) , Preživljavanje bez rekurencije (RFS, ključna sekundarna krajnja tačka) je značajno povećano za više od dvostrukog (medijan PFS: 10,2 meseca vs 4,8 meseci, p=0,0001), a rezultati su bili statistički i klinički značajna poboljšanja.

Glavni istraživač QUAZAR AML-001, Alfred Hospital u Melbourneu, Australija i dr Andrew Wei sa Sveučilišta Monash, izjavio je: "Kod pacijenata sa AML-om koji su prvi put postigli potpunu remisiju u studiji QUAZAR AML-001, Onureg je nastavio liječenje pokazao ukupne prednosti za opstanak. Posebno, s obzirom na svoje jednom dnevno oralno formuliranje, lijek ima potencijal da to postigne na zgodan način. Ovo odobrenje će pomoći u uspostavljanju kontinuiranog liječenja Onuregom kao standardne komponente AML tretmana po prvi put nakon kemoterapije Odrasli pacijenti sa AML-om koji su postigli potpunu remisiju i ne mogu nastaviti intenzivne kurativne terapije kao što je transplantacija hematopoetske ćelije."

Dr. Giovanni Caforio, predsjedavajući i predsjednik Uprave Bristol-Myers Squibb rekao je: "Odobrenje FDA Onurega rezultat je više od deset godina istraživanja i 13 pretklinijskih i kliničkih ispitivanja. Zahvaljujemo pacijentima, porodicama i staraocima koji su učestvovali i podržali ova ispitivanja. Ljudi, konačno su učinili današnji napredak mogućim. Ova prekretnica predstavlja našu predanost da pomognemo pacijentima s neuhvaćenim rakom da žive duže, a uz pandemiju COVID-19, odobrenje Onurega kao oralnog liječenja za pacijente je više nego ikada Su više značenje."

QUAZAR AML-001 je međunarodna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija faze III. Upisani bolesnici bili su stari ≥55 godina, de novo ili sekundarna akutna mijeloidna leukemija, umjerena ili visoko rizična citogenetika, prva potpuna remisija (CR) ili potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvi (CRi) nakon intenzivne indukcione kemoterapije. U zavisnosti od izbora istražitelja, pacijent je dobio intenzivnu indukcijsku hemoterapiju, sa ili bez konsolidacione hemoterapije, i smatran je da nije kandidat za transplantaciju hematopoetičke matične ćelije (HSCT) prije početka ispitivanja.

Nakon intenzivne indukcione hemoterapije, 81% pacijenata je postigla CR, a 19% pacijenata je postigla CRi. 80% pacijenata je prije učešća u ispitivanju primilo najmanje jedan ciklus terapije konsolidacijom. 472 bolesnika su potom nasumično podijeljena u dvije grupe u omjeru 1:1, i primili su: Onureg 300 mg liječenje (n=238), liječenje placebom (n=234), jednom dnevno, svaki ciklus liječenja 14 dana, svaki 28 Dan je ciklus. U studiji, pacijenti i dalje primaju liječenje do neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.

Uz medijan pracenja od 41,2 mjeseca, onureg grupa za liječenje pokazala je značajno poboljšanje primarne endpoint os u odnosu na placebo grupu. Medijan OS-a iz vremena randomizacije u onureg terapiji je bio 24,7 mjeseci, dok je u skupini koja je bila u placebo skupini bio 14,8 mjeseci (p=0,0009; HR=0,69 [95%CI: 0,55, 0,86]). U smislu ključne sekundarne endpoint RFS, medijan RFS je bio 10,2 mjeseca u Onureg te 4,8 mjeseci u placebo skupini (p=0,0001; HR=0,65 [95%CI: 0,52, 0,81]). Bez obzira na kategoriju cistogenetskog rizika, prethodni status konsolidacije, ili CR/CRi status u trenutku upisa, OS i RFS u onureg terapijsku grupu su se poboljšali u odnosu na placebo grupu. U usporedbi s placebom, kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQoL) u skupini koja je liječila Onureg ostao je nepromjenjen od baze.

Onuregov medijan liječenja je 12 ciklusa (1-80), a placebo 6 ciklusa (1-73). Najčešće nepogodne događaje (AEs) u svim razredima Onurega i placeba bili su mučnina (65% nasred 24%), povraćanje (60% nasred 10%), te proljev (50% nasrnuto na 22%). Najuobičajeniji aduti 3-4 razreda za CC-486 i placebo bili su neutropenija (41% nasred 24%), thrombocytopenia (23% vs 22%), te anemija (14% nasred 13%). 34% i 25% bolesnika iz skupine za liječenje Onuregom i placebo grupe imalo je ozbiljne pojave, uglavnom infekcije, koje su se pojavile kod 17% odnosno 8% bolesnika iz te dvije skupine. 13% odnosno 4% bolesnika u skupini koja je liječila Onureg i placebo skupini prestalo je liječenje zbog AEs.