The World's First Siderophore Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) Was Approved by The United States To Treat Nosocomial Pneumonia (NP)!

Japanska farmaceutska kompanija Shionogi nedavno je objavila da je Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila dopunsku novu aplikaciju lijeka (sNDA) za novi antibakterijski lijek Fetroja (cefiderokol) za liječenje odraslih bolesnika 18 godina i starija Bolničko stečena bakterijska upala pluća (HABP) i ventilatorom povezana bakterijska upala pluća (VABP) uzrokovana sljedećim podložnim gram-negativnim bakterijama: Kompleks Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Enterobacter cloacae kompleks , Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Odrasli pacijenti.

HABP i VABP se ponekad nazivaju nosokomijalna upala pluća (NP). Ovo je jedna od najuobičajenijih nosokomijalnih infekcija. Sve veći slučajevi su uzrokovani patogenima koje je teško liječiti, iz faze III APEKS-NP studija Rezultati pokazuju da fetroja može biti korištena kao dodatna opcija za liječenje HABP i VABP uzrokovanih multidrug-otpornim gram-negativnim bakterijama.

Fetroja je prvi antibiotik sa sijerofornom funkcijom za dobijanje regulatornog odobrenja, koji može prevazići višestruke mehanizme otpornosti Gram-negativnih bakterija protiv antibiotika. U Sjedinjenim Državama, Fetroja je odobrena u novembru 2019. za liječenje odraslih bolesnika u dobi od 18 godina i starijih sa ograničenim ili bez mogućnosti liječenja za liječenje kompleksnih infekcija mokraćnog trakta (cUTIs, uključujući: Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex bacteria. U Evropskoj uniji, Fetcroja (cefiderocol) odobren je u aprilu ove godine za odrasle pacijente (18 godina i starije) sa ograničenim mogućnostima liječenja za liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim gram-negativnim bakterijama.

Cefiderocol je prvi svjetski siderophor cefalosporin koji koristi vlastiti sistem apsorpcije željeza za ulazak u bakterijske ćelije na način sličan "trojanskom konju". Cefiderocol ima široku in vitro antibakterijsku aktivnost protiv aerobnih Gram-negativnih patogena širokog spektra.

Podaci iz cefiderokol multinacionalnih studija nadzora pokazuju da je cefiderokol efikasan protiv aerobnih Gram-negativnih patogena širokog spektra in vitro (uključujući sva tri ključna prioritetna patogena koja je nabrojala Svetska zdravstvena organizacija: karbapenem otporan na Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, vatrostatni enterobacter otporni na karbapenem) i Stenotrophomonas maltophilia imaju širok spektar potentnih inhibicionih efekata. Osim toga, cefiderokol je također otporan na razne otporne enzime (kao što su prošireni-spektar β-laktamaza [ESBL], AmpC β-laktamaza [AmpC], serinska karbapenemaza i metalna karbapenemaza). Ove bakterije imaju jaku in vitro antibakterijsku aktivnost.

Ovo prošireno odobrenje indikacija temelji se na rezultatima faze III APEKS-NP studije. Ovo je međunarodna multicentrična, dvostruko slijepa, randomizirana, ne-inferiornost studija za procjenu liječenja cefiderokola uzrokovanog Gram-pozitivnim patogenima, Uključujući i bolnički stečenu bakterijsku upalu pluća (HABP), bakterijsku upalu (VABP) povezanu sa ventilatorom), učtivost i sigurnost nosokomijalne upale pluća (NP) uključujući bakterijsku upalu (HCABP) povezanu sa zdravstvenom zaštitom. U studiji su pacijenti bili nasumično dodijeljeni u omjeru 1:1 i primali su cefiderokol (svakih 8 sati, intravenozna infuzija od 2g u roku od 3 sata svaki put) ili meropenem visoke doze (svakih 8 sati, u roku od 3 sata svaki put) Intravenozna infuzija 2g), hospitalizacija 7-14 dana. Osim toga, dvije skupine za liječenje su dane linezolid najmanje 5 dana kako bi se pružila pokrivenost za staphylococcus aureus (MRSA) i gram-negativne bakterije. Sigurnost se istražuje 28 dana nakon završetka liječenja, osim ako nema upornih ozbiljnih neželjenih događaja.

Rezultati su pokazali da je studija dostigla primarnu ciljnu tačku ne-inferiornosti: u modificiranoj grupi za liječenje namjere (mITT) 14. dana nakon početka studija liječenja lijekovima, Skupina za liječenje cefiderokolom i skupina za liječenje meropenom visoke doze imali su smrtnost svih uzroka ( ACM) ima neinferiornost (ACM: 12,4%[18/145] nasproti 11,6%[17/146]; razlika: 0,8, 95%CI: 6,6, 8,2). Osim toga, u odnosu na meropenem visoke doze, cefiderokol je također postigao veliki broj ključnih sekundarnih ishoda ishoda, uključujući klinički ishod pri posjeti lijeku (test-of-cure, TOC, definiran kao 7 dana nakon završetka liječenja) (64,8% naspram 66,7%) ; Razlika: -2,0, 95%CI: -12,5, 8,5) i stopa iskorjenjenja mikrobija (47,6% nasproti 48%; Razlika: -1,4, 95%CI: -13,5, 10,7), smrtnost svih uzroka (21,0) na 28. dan % vs 20,5%; razlika: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Osim toga, rezultati ispitivanja također su pokazali da je stopa kliničkog izlječenja glavnog ciljnog patogena u modificiranoj skupini za liječenje namjere (mITT) u skupini za liječenje cefiderokolom i visokodoznoj skupini liječenja meropenom slična: Klebsiella pneumoniae (64,6%[31/48] vs 65,9%[29/44]; razlika: -1,3, 95%CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2%[12/19] vs 59,1%[13/22]; razlika: 4,1, 95%CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7%[16/24] vs 70,8%[17/24]; razlika: 4,2, 95%CI: -30,4, 22,2 0), Bowman nepokretnost Bacillus (52,2%[12/23] vs 58,3%[14/24]; razlika: -6,2, 95%CI: -34,5, 22,2).

U studiji nisu primjećivani drugi sigurnosni signali. Incidencija nepostojećih događaja (TEAE) između skupine za liječenje cefiderokolom i terapijska skupina visoke doze meropenama bila je slična: TEAE (87,8% nasproti 86,0%), Ozbiljni štetani događaji tokom liječenja (SAE: 36,5% nasrnuto na 30,0%), SAE povezan s drogom (2,0% nasred 3,3%), prestanak liječenja zbog TEAE (8,1% nasred 9,3%), TEAE dovodi do smrti (26,4% vs 23,3%).

Molekularna struktura cefiderokola (izvor slike: eBiochemicals)

Aktivni farmaceutski sastojak Fetroje je cefiderokol, koji je novi tip siderophore cefalosporina. Ima jedinstveni mehanizam prodora u ćelijsku membranu gram-negativnih bakterija (uključujući multidrug otporne bakterije) i može prevladati karbapeneme. Jedinstvena sposobnost tri glavna mehanizma otpornosti na lijekove (promjena porin kanala, β-laktamase inaktivacija, preprodukcija effluks pumpe). Cefiderokol se vežu za feričko željezo i aktivno se transportira u bakterijske ćelije kroz spoljašnje membrane ćelijske membrane putem bakterijskog željeznog transportera. Ova trojanska konjska strategija omogućava cefiderokolu da dostigne više koncentracije u periplazmi bakterijskih ćelija, veže se za protein vezivanja penicilina u periplazmičkom prostoru i inhibira sintezu bakterijskih ćelija.

In vitro studije su pokazale da cefiderokol ima snažnu aktivnost protiv svih gram-negativnih bakterija sa najvećim prioritetom koji je identifikovala Svetska zdravstvena organizacija (WHO), uključujući ključne karbapenem-otporne gram-negativne ne-fermentajuće Acinetobacter baumannii i aeruginosa Pseudomonas, vatroodbojne carbapenem-otporne Enterobacteriaceae. Cefiderocol je razvijen za upotrebu u bolestima s visokom smrtnošću i ozbiljnim neismetanim medicinskim potrebama.

Otpornost na antibiotike (AMR) je hitno potreban zdravstveni teret. Samo u Sjedinjenim Državama i Evropi svake godine od infekcija otpornih na antibiotike umre 56.000 ljudi. Ako se ne poduzete mjere, 10 miliona ljudi će umrijeti od infekcija otpornim na antibiotike svake godine. Do 2050. godine, globalni ekonomski teret će biti 100 triliona američkih dolara.

Na osnovu jedinstvenog načina prodora u ćelijski zid gram-negativnih bakterija i sposobnosti da prevaziđe višestruke mehanizme otpornosti bakterija na antibiotike, Fetroja će pomoći da se popuni veoma važna neispuna medicinska potrebu nakon što ona ode u javnost.