Nova klasa hipoglikemijskih lijekova imeglimin: jedinstveni mehanizam daje neograničeni potencijal, lansirat će se 2021. godine

Poxel SA je biofarmaceutska kompanija sa sjedištem u Lyonu u Francuskoj, posvećena razvoju inovativnih terapija za liječenje metaboličkih bolesti, uključujući dijabetes tipa 2 i bezalkoholni steatohepatitis (NASH). Nedavno je kompanija objavila rezultate dvije faze 3 studije (TIMES 2, TIMES 3) novog oralnog hipoglikemijskog lijeka imeglimin u liječenju dijabetesa tipa 2 na 56. godišnjem sastanku Europskog udruženja za proučavanje dijabetesa (EASD). Rezultati su pokazali da je imeglimin postigao primarne ciljeve i pokazao dobru sigurnost i podnošljivost.

Imeglimin je prvoklasni lijek s novim mehanizmom djelovanja (MOA) usmjeren na mitohondrijske bioenergetike, koji može poboljšati poremećaje lučenja inzulina i osjetljivost na inzulin, oboje su ključni faktori koji dovode do dijabetesa tipa 2. Imeglimin ima jedinstveni dvostruki mehanizam djelovanja i ima potencijal za liječenje dijabetesa tipa 2 u svim fazama trenutnog modela liječenja. Može se koristiti kao monoterapija ili kao dodatak drugim hipoglikemijskim terapijama.

U avgustu ove godine, partner kompanije Poxel' Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) podnio je imeglimin New Drug Application (NDA) u Japanu, za koji se očekuje da će biti odobren za stavljanje u promet 2021. Aplikacija se temelji na podacima iz faze III projekta kliničkog razvoja TIMES. Projekt uključuje 3 ključne faze III studije (TIMES1, TIMES2, TIMES3), u kojima je sudjelovalo više od 1.100 pacijenata u Japanu. U ovim studijama doza imeglimina je 1000 mg, oralno dva puta dnevno. Rezultati studije potvrdili su djelotvornost, sigurnost i podnošljivost imeglimina kao monoterapije, u kombinaciji s oralnim hipoglikemijskim lijekovima ili insulinskim pripravcima na tržištu, za liječenje japanskih pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

hemijska struktura imeglimina (izvor slike: Wikipedia)

—— TIMES 2 studija: Radi se o 52-tjednoj, otvorenoj studiji faze 3 paralelne grupe koja je obuhvatila 714 japanskih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 kako bi se procijenila dugoročna sigurnost i djelotvornost imeglimina. U ovoj studiji, imeglimin je primijenjen oralno (1000 mg, dva puta dnevno) kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji sa postojećim hipoglikemijskim lijekovima, uključujući inhibitor DPP-4, inhibitor SGLT2 i lijek biguanid, lijek sulfoniluree, glinid lijek, inhibitor α-glukozidaze, tiazolidinski lijek i agonist GLP1 receptora za injekcije.

Sastanak EASD izvijestio je detaljne podatke o kombiniranoj terapijskoj skupini koja ima imeglimin i druge oralne hipoglikemijske lijekove. Rezultati su pokazali da su na kraju 52 sedmice liječenja promjene u HbA1c u svakoj skupini kombiniranog liječenja od početne vrijednosti bile: DPP-4 inhibitor (-0,92%), tiazolidindion (-0,88%), inhibitori α-glukozidnih enzima (- 0,85%), glikole (-0,70%), metformin (bigvanid, -0,67%), inhibitori SGLT2 (-0,57%), sulfonilurea (-0,56%). Kao monoterapija imegliminom, promjena u odnosu na početnu vrijednost u HbA1c bila je (-0,46%). S obzirom da su inhibitori DPP-4 na japanskom tržištu u vodećoj poziciji, a oko 80% pacijenata sa dijabetesom tipa 2 prima ovu vrstu liječenja lijekovima, izuzetna učinkovitost primijećena u kombiniranoj primjeni inhibitora imeglimina i DPP-4 je vrlo upečatljiv.

Rezultati studije dodatno jačaju diferencirane karakteristike imeglimina, pokazujući da imeglimin ima dvostruki mehanizam povećanja sekrecije insulina i poboljšanja osetljivosti na insulin, i pokazuje povećanu efikasnost u kombinaciji sa lekovima sa komplementarnim mehanizmima delovanja. U ovoj studiji, imeglimin je pokazao dobru sigurnosnu toleranciju i bio je u skladu s prethodnim studijama.

—— TIMES 3 studija: To je 16-nedeljna, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, randomizirana studija sa otvorenim periodom ekspanzije od 36 sedmica. Studija je obuhvatila ukupno 215 japanskih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su primali insulinsku terapiju s loše kontroliranim nivoom šećera u krvi i procjenjivali su efikasnost i sigurnost imeglimina u kombinaciji sa insulinom. Primarna krajnja točka studije bila je promjena u odnosu na početnu vrijednost glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c) u 16. tjednu liječenja.

Rezultati su pokazali da je u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj randomiziranoj fazi, imeglimin u kombinaciji s insulinskom terapijom pokazao značajan hipoglikemijski učinak: u 16. tjednu liječenja, u usporedbi s placebo + grupom za terapiju insulinom, HbA1c u imegliminu + terapijska grupa sa insulinom bila je značajno niža od početne vrijednosti (HbA1c prilagođen placebom ima prosječnu promjenu od početne vrijednosti od -0,60%), a podaci imaju statistički značajnu razliku (p< 0,0001),="" dostižući="" primarnu="" krajnja="" tačka="">

U otvorenom periodu ekspanzije, 208 pacijenata koji su završili 16-nedeljni dvostruko slijepi period primali su oralni imeglimin (1000 mg, dva puta dnevno) i terapiju insulinom tokom 36 tjedana. Na kraju otvorenog perioda ekspanzije, uočeni pad HbA1c bio je: (1) Pacijenti koji su primali imeglimin i insulinsku terapiju 52 nedelje (imeglimin + terapija insulinom tokom 16 nedelja, imeglimin + terapija insulinom tokom 36 sedmica) promijenila se sa početnog na -0,64%; (2) Za pacijente koji su primali imeglimin i insulin u zadnjih 36 sedmica (placebo + insulin tokom 16 sedmica, imeglimin + insulin tokom 36 sedmica), promjena od početne vrijednosti iznosila je -0,54%.

Sveukupno, primijećeno je da imeglimin ima povoljnu sigurnost i podnošljivost tokom 52 tjedna. Tokom prvih 16 sedmica dvostruko slijepog placebom kontroliranog liječenja, učestalost neželjenih događaja (TEAE) tokom liječenja bila je slična onoj u placebo grupi. Tokom produženog perioda od 36 sedmica, sigurnost i podnošljivost bili su u skladu s prvim dijelom ispitivanja. Nije se dogodio ozbiljan hipoglikemijski događaj, a većina zabilježenih hipoglikemijskih događaja bila je blaga.

Imeglimin pripada novoj klasi oralnih hemijskih preparata nazvanih Glimins. To je prvi kandidat za lijek ove klase lijekova koji je ušao u klinički razvoj. Ima jedinstveni mehanizam djelovanja, cilja mitohondrijske bioenergetike i jedini je koji može istovremeno ciljati oralni hipoglikemijski lijek koji djeluje u sva tri ključna organa (jetra, mišići i gušterača) za homeostazu glukoze.

Dokazano je da Imeglimin smanjuje šećer u krvi povećavajući lučenje insulina, poboljšavajući osjetljivost na inzulin i inhibirajući glukoneogenezu. Ovaj mehanizam djelovanja također ima potencijal za sprječavanje endotelne disfunkcije i dijastoličke disfunkcije, te ima zaštitni učinak na mikrovaskularne i makrovaskularne nedostatke uzrokovane dijabetesom. Pored toga, imeglimin takođe ima potencijalni zaštitni učinak na preživljavanje i funkciju β ćelija.

Ovaj jedinstveni mehanizam djelovanja pruža imegliminu neograničen potencijal za liječenje dijabetesa tipa 2 u gotovo svim fazama trenutnog modela hipoglikemijskog liječenja, uključujući kao monoterapiju ili kao dodatnu terapiju drugim hipoglikemijskim lijekovima.

Poxel i Sumitomo Pharmaceuticals uspostavili su strateško partnerstvo u oktobru 2017. godine za razvoj i komercijalizaciju imeglimina za liječenje dijabetesa tipa 2 u Japanu, Kini, Južnoj Koreji i još 9 zemalja jugoistočne Azije i istočne Azije. U februaru 2018. godine Roivant Sciences i Poxel potpisali su sporazum vrijedan 650 miliona dolara za razvoj i komercijalizaciju imenaglimina na tržištima izvan gore spomenutih zemalja i regija, uključujući Sjedinjene Države i Europsku uniju. Trenutno Metavant Sciences i Poxel, kompanije pod Roivant Sciences, planiraju provoditi fazu III kliničkih projekata u Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji.