Ayvakyt (avapritinib) odobrila je Europska unija i ušao je u prioritetnu ocjenu u Kini!

Partner kompanije CStone&# 39, Blueprint Medicines, kompanija je za preciznu medicinu koja se fokusira na genetski definirani rak, rijetke bolesti i imunoterapiju karcinoma. Nedavno su Blueprint Medicines objavili da je Evropska komisija (EK) izdala uslovno odobrenje za stavljanje ciljanog antikancerogenog lijeka Ayvakyt (avapritinib) kao monoterapiju za liječenje gena alfa receptora rasta faktora rasta izvedenih iz trombocita. Odrasli pacijenti s neresektabilnim ili metastatski gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) sa mutacijom D842V.

Vrijedno je spomenuti da je Ayvakyt prva ciljana terapija u Europskoj uniji za GIST pacijente s PDGFRA D842V mutacijom. Aktivni farmaceutski sastojak Ayvakyta je avapritinib, inhibitor kinaze koji je američka FDA odobrila u januaru ove godine pod robnom markom Ayvakit za liječenje neresektabilnih mutacija u eksonu 18 gena PDGFRA (uključujući PDGFRA D842V mutaciju) Odrasli pacijenti sa seksualnim ili metastatskim GIST-om. Vrijedno je spomenuti da je avapritinib prva precizna terapija odobrena za GIST i prvi lijek s visokom aktivnošću protiv GIST s mutacijom u egzonu 18 gena PDGFRA. Sredinom maja ove godine FDA je odbila liječenje četvrte linije avapritiniba&za GIST.

U junu 2018. godine, CStone Pharmaceuticals postigla je ekskluzivni sporazum o saradnji i licenciranju s Blueprint Medicines i dobila prava na razvoj i komercijalizaciju tri kandidata za drogu, uključujući avapritinib u Velikoj Kini (kopno, Hong Kong, Makao, Tajvan). U martu ove godine, CStone Pharmaceuticals najavila je podnošenje nove prijave za stavljanje avapritiniba na tržište na Tajvanu u Kini.

U travnju ove godine, CStone Pharmaceuticals najavila je da će Nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) prihvatiti prijave za novi lijek avapritinib, pokrivajući dvije indikacije, i to: (1) Za liječenje pacijenata koji nose receptor alfa faktora rasta izvedenog iz trombocita ( PDGFRA) Odrasli pacijenti sa neresektabilnim ili metastatskim GIST-om sa mutacijama u eksonu 18 (uključujući PDGFRA D842V mutaciju); (2) Odrasli pacijenti s neopozivim ili metastatskim GIST-om četvrte linije. U julu ove godine NMPA je odobrio prioritetnu provjeru avapritiniba.

GIST (Izvor slike: southfloridasurgicaloncology.com)

Odobrenje EU zasniva se na podacima o efikasnosti iz kliničkog ispitivanja faze I NAVIGATOR i sigurnosnim rezultatima ispitivanja NAVIGATOR i faze III VOYAGER. Podaci pokazuju da je kod pacijenata s PDGFRA D842V mutiranim GIST-om koji su prethodno primali ili nisu liječeni, liječenje avapritinibom pokazalo dubok i trajan klinički odgovor. U 38 pacijenata s PDGFRA D842V mutiranim GIST-om, početna doza je bila 300 mg ili 400 mg jednom dnevno, ukupna stopa odgovora (ORR) liječenja Ayvakytom bila je 95% (95CI: 82,3-99,4), a stopa potpunog odgovora (CR) 13% Medijan trajanja odgovora (DOR) bio je 22,1 mjesec (95% CI: 14,1 -neprocjenjivo), medijan preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) bio je 24 mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja (OS) još nije postignuta. Ovi podaci o efikasnosti objavljeni su na ESMO konferenciji ovog mjeseca. U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije (≥20%) bile su mučnina, umor, anemija, periorbitalni edem, edem lica, hiperbilirubinemija, proljev, povraćanje, periferni edem, pojačano suzenje, smanjen apetit i memorijska prepreka.

GIST je gastrointestinalni sarkom vođen genom, a njegova PDGFRA D842V mutacija povezana je s podskupinom rijetkih pacijenata. Retrospektivna studija na PDGFRA D842V mutiranim pacijentima s GIST-om pokazala je da je ORR liječenja imatinibom (imatinib, standardna GIST terapija prve linije) 0%. ESMO smjernice preporučuju uključivanje otkrivanja mutacija kao standardnu ​​praksu u GIST dijagnozi.

Sebastian Bauer, istražitelj studije NAVIGATOR i onkolog u Centru za rak Essenside, rekao je: „Povijesno gledano, nijedan tretman nije pružio nadu pacijentima s PDGFRA D842V mutantom GIST. Ayvakyt je za GIST pacijente s ovom mutacijom. Pokus NAVIGATOR potvrdio je da gotovo svi pacijenti s PDGFRA D842V mutantom GIST imaju smanjene tumore i dugotrajne kliničke odgovore. Ovi pacijenti imaju duži životni vijek od očekivanog na osnovu povijesnih rezultata. A većina pacijenata može dobro podnijeti nuspojave. Uz ovo odobrenje, ispitivanje mutacija prije liječenja prve linije važnije je nego ikad, tako da pacijenti s PDGFRA D842V mutantom GIST mogu započeti liječenje AYVAKYT-om, koji je liječenje Jedina efikasna metoda za njegov tip tumora."

Avapritinib može selektivno i snažno inhibirati KIT i PDGFRA mutirane kinaze. Lijek je inhibitor tipa I dizajniran da cilja konformaciju aktivne kinaze; sve onkogene kinaze signaliziraju kroz ovu konformaciju. Pokazalo se da avapritinib ima širok spektar inhibitornih efekata na mutacije KIT-a i PDGFRA povezane s GIST-om, uključujući snažnu aktivnost protiv mutacija aktivacijske petlje povezane s rezistencijom na trenutno odobrene terapije.

U usporedbi s odobrenim inhibitorima multi-kinaze, avapritinib je značajno selektivniji za KIT i PDGFRA od ostalih kinaza. Uz to, avapritinib je jedinstveno dizajniran da se selektivno veže na KIT mutacije D816 i inhibira ga, što je uobičajeni pokretač bolesti u približno 95% pacijenata sa sistemskom mastocitozom (SM). Pretklinička ispitivanja pokazala su da avapritinib može snažno inhibirati KIT D816V sa sub-nanomolarnom snagom i da ima minimalnu aktivnost izvan cilja.

Uz GIST, Blueprint Medicines razvija i avapritinib za liječenje uznapredovalog SM, inertnog i zadimljenog SM. Prije toga, američka FDA dodijelila je avapritinibu probojnu kvalifikaciju za lijek za liječenje dvije indikacije: (1) liječenje neresektabilnog i metastatskog GIST-a koji nosi PDGFRα D842V mutaciju; (2) liječenje uznapredovalog SM, uključujući agresivni SM (ASM), podtipove kao što su SM (SM-AHN) i leukemija mastocita (MCL) sa srodnim hematološkim tumorima.