Ann Rheum Dis: Tenascin-C može promovirati formiranje nove kosti na kraju ankilosirajućeg spondylitisa aktivirajući Hippo signal

Ankilozajući spondylitis (AS) je kronična upalna bolest koja uglavnom pogađa aksialne kosti, sa incidenci od 0,32%-1,4%. S obzirom na to da su pogođena populacija uglavnom mladi i sredovječni muškarci, invaliditet uzrokovan AS-om je teret za pacijente i društvo, što uzrokuje znatno društveno-ekonomske troškove. Iako su se nedavne studije i lijekovi usredotočili na inhibiranje upale i kontrolu boli, postoji nedostatak liječenja patološkog formiranja kostiju. Trenutno, patogeneza enthalpy patološkog novog formiranja kosti zbog formiranja koštane mostove je još uvijek nejasna.

Tenasin-C (TNC) je makromolekularni vanćelijski matriks (ECM) glycoprotein šestostruki multidomain protein. Povišenje TNC-a se manifestira u raznim upalnim stadijumima, uključujući traumatske ozljede ili blagu povredu kože, bakterijsku infekciju, i povredu pluća uzrokovanu azbestom. Nedavno su povezane studije izvijestile da će se nivo TNC u serumu kod pacijenata s reumatnim bolestima povećati. Međutim, uloga TNC-a u procesu patološkog novog kosti je još uvijek nejasna.

Nedavno je tim Siwen Chen iz Prve pripadnosti bolnici Sun Yat-sen Univerziteta sproveo studiju o patološkom novom formiranju kostiju. Ova studija ima za cilj istražiti ulogu TNC-a u formiranju callus i nove kosti i istražiti njegov molekularni mehanizam.

Ovaj eksperiment uglavnom uzima uzorke tkiva kirurškog ligamenta od pacijenata sa ankilozantnim spondylitisom (AS), uspostavlja kolagene antitijela izazvane artritis i DBA/1 modele, i posmatra formiranje nove kosti na kraju. Imunohistokemijska mrlja je korištena za otkrivanje izraza TNC- a. Izvrši sistemsko suzbijanje TNC-a ili ablacija gena u životinjskim modelima. Posmatrajte mehanička svojstva vancelijskog matriksa (ECM) mikroskopom atomske sile. Nizvodni putevi TNC-a analizirani su sekvencingom RNK i potvrđeni regulacijom lijekova in vivo i in vitro. Jednoćelijska RNK sekvencija (scRNA-seq) analizirala je ćelijski izvor TNC-a i potvrdila immunofluorescence flekanjem.

TNC u ligamentima i end tkivima AS pacijenata i životinjskih modela je abnormalno up-regulisan, a TNC značajno inhibira formiranje nove kosti na kraju. Funkcionalni testovi su pokazali da TNC promiče novu formaciju kostiju promovišući hondrocitnu differentiaciju u procesu endohondralnog osifikacije. U smislu mehanizma, TNC inhibira prianjanje ECM-a, što dovodi do aktivacije nizvodno Hippo/yes-related protein signala, i time povećava ekspresiju hrskavica gena. Mrlje scRNA-seq i immunofluorescence dodatno su pokazale da se kod mikroenvironacije terminalne upale TNC uglavnom izluči fibroblastom specifičnim proteinom-1 (FSP1) + fibroblastima.

Ova studija je otkrila da je TNC abnormalno up-regulisan u ligamentima i enthalpy tkivima kod pacijenata sa AS i životinjskim modelima. Sistemska neutralizirajuća specifična antitijela ili Abracija gena TNC može značajno inhibirati enthalpy patološku novu formaciju kostiju u životinjskim modelima. Stoga, TNC može biti važan dio patološkog novog formiranja kostiju. Raspravljanje o ulozi TNC-a u formiranju patološkog novog kosti i njegovog molekularnog mehanizma može pružiti osnovu za dalje otkrivanje misterije aksialne krutosti kostiju i pružiti potencijalni terapeutski pravac za kliniku.

Postoje razne vrste formiranja kostiju u AS-u, uključujući endohondralnu osifikaciju, membransku osifikaciju i metaplaziju naliku hrskavici, od kojih se endohondralna osifikacija smatra najvažnijom. U ovom procesu, nakon formiranja predloska hrskavice, formirat će se nova kost. Hondrociti se razlikuju u hipertrofične hondrocite, koji se zatim zamjenjuju osteoblastima i pretvaraju u zrelu kost. U ovoj studiji, pronađeno je da inhibiranje TNC može odgoditi formiranje hrskavice predloška, i tako inhibirati naknadno patološku novu formaciju kostiju. Ovaj nalaz je u skladu sa prethodnim studijama, pokazujući da TNC ima ključnu ulogu u formiranju hrskavice i formiranju hrskavice. Rezultati pokazuju da je TNC-posredovano formiranje hrskavice od suštinske važnosti za naknadno patološko novo formiranje kostiju.

TNC posredovana inhibicija adhezije matrice dovodi do snižene nuklearne lokalizacije YAP-a aktivirajući Put Nilskog konja. Prethodne studije su pokazale da je YAP negativan regulator chondrogenesis. Ova studija je otkrila da je dephosphorylation i nuklearna lokalizacija YAP značajno inhibirao chondrogenesis in vitro. Sistemska administracija antagonista Hipo/YAP XMU-MP-1 može značajno inhibirati formiranje hrskavice i naknadno patološku novu formaciju kostiju. U sumiranju, ovi rezultati ukazuju da u terminalnom mikrovironmentu, abnormalno taloženje TNC-a igra vitalnu ulogu u utjecanju na mehanička svojstva matrice, što može dovesti do inaktivacije YAP-a, i time pojačati endohondralnu osteogenezu.

U ovoj studiji, eksperimentalni tim je otkrio da je TNC uključen u patološku novu koštanu formaciju AS, koja se može smatrati kao poseban oblik abnormalnog preuređenja tkivo. Međutim, iako rezultati istraživanja pružaju dokaze da TNC promiče patološku novu formaciju kostiju regulišući biomehanička svojstva ECM-a i unapređujući formiranje hrskavice, uzimajući u obzir njegovu višestruku ulogu u regulaciji imunogloškog i upalnog, TNC može biti uključen i u ligamente AS-a. Ima važnu ulogu u regulaciji mikrovironmenta ili održavanju hronične upale. Bit će vrlo važno nastaviti proučavati ulogu ove multifunkcionalne molekule (TNC) u patogenezi AS-a.

U sumiranju, ovaj eksperiment je otkrio da hronična upala periosteuma može dovesti do pretjeranog taloženja TNC-a, što za nogom promiče diferenciranje hrskavice i patološku novu formaciju kostiju inhibicijom ECM adhezije i aktiviranjem Hipo puta. Inhibiranje abnormalnog izraza TNC-a može biti potencijalna strategija za liječenje patološkog novog formiranja kostiju u AS-u.