Bardoksolon, novi oralni Nrf2 aktivator, u pregledu je u Sjedinjenim Državama!

Reata Pharma je biofarmaceutska kompanija u kliničkoj fazi posvećena razvoju inovativnih terapija kroz molekularne puteve koji uključuju metabolizam ćelija i regulaciju upala za liječenje ozbiljnih ili po život opasnih bolesti. Nedavno je kompanija objavila da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) prihvatila novu aplikaciju lijeka (NDA) za bardoksolon metil (bardoksolon) za liječenje hronične bolesti bubrega (CKD) uzrokovane Alportovim sindromom. FDA će pregledati NDA u skladu sa standardnim rasporedom pregleda. Ciljani datum za Zakon o naknadama za lijekove na recept (PDUFA) je 25. februar 2022. FDA je također obavijestila Reatu da trenutno planira sazvati sastanak savjetodavnog odbora radi rasprave o NDA-u.

Alportov sindrom je nasljedni nefritis, genetska bolest koja uglavnom pogađa bubrege, a pogađa približno 30.000-60.000 ljudi u Sjedinjenim Državama. To je bolest opasna po život i ne postoji odobreno liječenje. Ako se odobri, bardoksolon će postati prvi tretman Alport sindroma na američkom tržištu. Prema prognoziranom izvještaju koji je početkom godine izdala EvaluatePharma od strane agencije za istraživanje farmaceutskog tržišta, očekuje se da će rana prodaja bardoksolona biti vrlo mala, ali će brzo dostići status teške kategorije (1 milijarda američkih dolara) 2024. godine, sa procijenjena prodaja na 1,12 milijardi američkih dolara, 2026. Dodatno će se ubrzati na 2,5 milijarde američkih dolara u godini.

Warren Huff, predsjednik i izvršni direktor Reate, rekao je:" Jako smo zadovoljni što je FDA prihvatila bardoksolon NDA i radujemo se nastavku suradnje s FDA-om tijekom postupka revizije. Alportov sindrom jedna je od najbrže rastućih vrsta HBB-a, a namijenjen je pacijentima i obiteljima. To je zaista razarajuća bolest. Ako se odobri, bardoksolon može postati prvi lijek za liječenje Alportovog sindroma i usporiti napredovanje bubrežne bolesti kod pacijenata."

NDA se temelji na podacima o efikasnosti i sigurnosti kliničkog ispitivanja CARDINAL Phase 3. Ovo je dvostruko slijepo, placebo kontrolirano, randomizirano ispitivanje koje je regrutovalo 157 pacijenata s HBP izazvanim Alportovim sindromom na približno 50 mjesta istraživanja u Sjedinjenim Državama, Evropi, Japanu i Australiji. U ispitivanju su pacijenti nasumično raspoređivani u omjeru 1: 1 i primali oralni bardoksolon ili placebo jednom dnevno. Primarna krajnja tačka za drugu godinu studije bila je promjena procijenjene stope glomerularne filtracije (eGFR) od početne vrijednosti nakon 100 tjedana liječenja. Ključna sekundarna krajnja tačka je promjena eGFR u odnosu na početnu vrijednost u 104. sedmici (4 sedmice nakon posljednje doze u drugoj godini liječenja).

Rezultati su pokazali da je u 100. i 104. sedmici bubrežna funkcija pacijenata u grupi koja je primala bardoksolon statistički značajno poboljšana u odnosu na placebo grupu mjerenjem eGFR. U ovoj studiji, bardoksolon se dobro podnosio i njegov sigurnosni profil bio je sličan onome zabilježenom u prethodnim ispitivanjima. Prijavljeni neželjeni događaji (AE) uglavnom su bili blagi do umjereni. U usporedbi s pacijentima koji su primali placebo, najčešći neželjeni događaji kod pacijenata liječenih bardoksolonom bili su grčevi u mišićima i povišene transaminaze.

Molekularna struktura metil bardoksolona (izvor slike: adooq.com)

Alportov sindrom je rijetka nasljedna CKD uzrokovana mutacijama gena koji kodira kolagen tipa IV. Kolagen tipa IV glavna je strukturna komponenta bazalne membrane bubrežnog glomerula. Alportov sindrom pogađa djecu i odrasle. Bubrezi pacijenta postepeno gube sposobnost filtriranja otpada iz krvi. To može dovesti do završne faze bubrega (ESKD), koja zahtijeva liječenje hroničnom dijalizom ili transplantaciju bubrega. Među pacijentima s najtežim vrstama bolesti, stopa dijalize je oko 50% u dobi od 25 godina, oko 90% u dobi od 40 i oko 100% u dobi od 60 godina. Prema podacima Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome) Foundation), Alportov sindrom pogađa približno 30.000-60.000 ljudi u Sjedinjenim Državama. Trenutno ne postoji nijedan lijek odobren za liječenje HBP izazvanog Alportovim sindromom.

Bardoksolon je istraživački oralni Nrf2 aktivator jednom dnevno. Nrf2 je transkripcijski faktor koji može inducirati više molekularnih puteva koji obnavljaju funkciju mitohondrija, smanjuju oksidativni stres i inhibiraju proupalne signale i potiču regresiju upale. U Sjedinjenim Državama, bardoksolon je dobio oznaku lijeka bez roditelja (ODD) za liječenje Alportovog sindroma i autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD); u Europskoj uniji, bardoksolon je također dobio ODD za liječenje Alport sindroma.

Pored studije CARDINAL Phase 3, bardoksolon trenutno procjenjuje i liječenje ADPKD pacijenata u studiji FALCON Phase 3 i bolesnika s CKD koji su u riziku od brzog napretka u studiji MERLIN Phase 2. Pored toga, Kyowa Kirin je od Reate dobio licencu za bardoksolon i trenutno provodi postupak liječenja dijabetičke nefropatije (DKD) u studiji AYAME Faza 3. Do sada je studija bardoksolona u fazi 2 u liječenju bolesnika s HBP uzrokovanih ADPKD, IgA nefropatijom, žarišnom segmentnom glomerulosklerozom i dijabetesom tipa 1 postigla pozitivne rezultate.