AstraZeneca Koselugo (selumetinib) će uskoro biti odobren u Evropskoj uniji i na listi u Sjedinjenim Državama!

AstraZeneca je nedavno objavila da je Komisija za lijekove za humanu upotrebu (CHMP) Europske agencije za lijekove (CHMP) izdala pozitivnu ocjenu sugerirajući da ciljani lijek protiv raka Koselugo (selumetinib) treba odobriti uvjetno. Nova vrsta oralnog inhibitora kinaze za liječenje simptomatskog, neresektabilnog pleksiformnog neurofibroma (PN) kod pedijatrijskih pacijenata sa neurofibromatozom tipa 1 (NF1). Sada će se CHMP-ova mišljenja dostaviti Europskoj komisiji (EK) na uvid, koja će, kako se očekuje, donijeti konačnu odluku o preispitivanju u sljedeća dva mjeseca. Ako bude odobren, Koselugo će postati prvi lijek za liječenje NF1 u Europi.

NF1 je iscrpljujuća genetska bolest nervnog sistema, sa globalnom incidencijom jednog slučaja na svakih 3.000 ljudi. U 30-50% bolesnika s NF1 tumor se javlja na ovojnici živca (pleksiformni neurofibroma [PN1]), što može uzrokovati kliničke probleme kao što su: unakaženost, disfunkcija dišnih puteva, oštećenje vida, disfunkcija mokraćnog mjehura / crijeva.

U travnju 2020. godine američka FDA odobrila je Koselugo za liječenje simptomatskih, neoperabilnih pleksiformnih neurofibroma (PN) povezanih s NF1 u pedijatrijskih bolesnika s NF1 u dobi od ≥2 godine. Vrijedno je spomenuti da je Koselugo prvi lijek koji je odobrila američka FDA za liječenje NF1. Prije toga, Koselugo je dobio oznaku lijeka bez roditelja (ODD) i probojnu oznaku lijeka (BTD) za liječenje NF1. Koselugo je inhibitor kinaze, što znači da može djelovati kroz ključne enzime kako bi spriječio rast tumorskih ćelija.

CHMP-ova pozitivna mišljenja zasnovana su na rezultatima ispitivanja faze II SPRINT Stratum 1. Ovo je suđenje sponzorirano od strane Nacionalnog instituta za rak (NCI) Projekta za procjenu liječenja raka (CTEP). Relevantni rezultati objavljeni su u vrhunskom međunarodnom medicinskom časopisu" New England Journal of Medicine" (NEJM), vidi: Selumetinib u djece sa neupitnim pleksiformom.

Podaci pokazuju da monoterapija Koselugo (oralno, dva puta dnevno) ima značajne kliničke koristi za pacijente: može kontinuirano smanjivati ​​veličinu tumora, ublažavati bol, poboljšavati dnevnu funkciju i ukupni kvalitet života povezan sa zdravljem. U ovom ispitivanju stopa objektivnog odgovora (ORR) liječenja Koselugo bila je 66%, a 33 od 50 pacijenata potvrdilo je djelomične odgovore. ORR se definira kao smanjenje volumena tumora za najmanje 20%.

NF1 je rijetka bolest koja iscrpljuje, napreduje i često unakazuje. Ova bolest obično započinje rano u životu, a uzrokovana je mutacijama ili nedostacima u određenim genima. NF1 se obično dijagnosticira u ranom djetinjstvu. NF1 je prisutan kod otprilike jedne od 3.000 beba, koju karakteriziraju promjene u boji kože (pigmentacija), oštećenje živaca i kostiju te rizik od razvoja benignih i malignih tumora tijekom života. 30% -50% pacijenata sa NF1 ima jedan ili više pleksiformnih neurofibroma (PN). Glavni tretman PN je hirurška resekcija. Nažalost, zbog lokacije ili volumena ovih tumora, mnogi pacijenti nisu pogodni za operaciju. Uz to, NP se obično ponovi nakon optimalne hirurške resekcije, te stoga predstavlja važno područje nezadovoljenih medicinskih potreba.

U ispitivanje SPRINT Stratum 1 uključeno je 50 pedijatrijskih pacijenata (srednja dob 10,2 godine, raspon: 3,5-17,4), ova djeca su imala NF1 i neoperabilni PN (definiran kao nepotpuna resekcija, ali ne bi predstavljao ozbiljan rizik za PN pacijenta). Najčešći simptomi povezani sa neurofibromima su unakaženost (44 slučaja), motorička disfunkcija (33 slučaja) i bol (26 slučajeva). U ispitivanju su pacijenti uzimali oralno 25 mg / m2 (odobrena preporučena doza) Koseluga dva puta dnevno dok se stanje nije pogoršalo ili su se pojavile neprihvatljive neželjene reakcije. Tijekom ispitivanja, rutinski su procjenjivane promjene volumena tumora kod pacijenta i simptomi bolesti povezanih s tumorom, te je određivana ukupna stopa odgovora (ORR), koja je definirana kao potpuni ili djelomični odgovor potvrđen MRI za 3-6 mjeseci (zapremina PN tumora) smanjenje ≥ 20%) udeo pacijenata.

Podaci objavljeni na NEJM pokazuju da je od 29. marta 2019. godine 35 od 50 pacijenata potvrdilo remisiju, odnosno ukupna stopa remisije (ORR) oralne monoterapije Koselugo dva puta dnevno iznosi 70% (n=35) / 50 ), svi pacijenti imali su djelomičnu remisiju (PR). Među 35 pacijenata sa potvrđenom remisijom, 28 (80%) je pokazalo trajnu remisiju (trajanje remisije ≥ 1 godine).

Pored toga, ispitivanje je takođe procijenilo utjecaj Koseluga na druge kliničke ishode pacijenata, uključujući promjene u oštećenjima povezanim s PN, simptomima i funkcionalnim oštećenjima. Iako je veličina uzorka pacijenata koji procjenjuju svaki morbiditet povezan sa PN (poput defekata, bolova, problema sa snagom i pokretljivošću, kompresijom dišnih putova, oštećenjem vida i disfunkcijom mokraćnog mjehura ili crijeva) mala, oštećenja, simptomi i funkcije povezane s PN tijekom liječenja šteta je takođe pokazala poboljšanje.

Preciznije: Nakon 1 godine liječenja, ocjena intenziteta boli u tumoru koju su prijavili pacijenti pala je u prosjeku za 2 boda, što se smatra klinički značajnim poboljšanjem. Uz to, dnevnu funkciju (38% i 50%, respektivno) i ukupni zdravstveni kvalitet života (48%, odnosno 58%) prijavili su djeca i roditelji, kao i funkcije snage (56%) i opseg pokreta (38%) U ishodu su primijećena i klinički značajna poboljšanja.

Nakon 3 godine praćenja, stopa preživljavanja bez progresije bolesti u grupi koja je liječila Koselugo iznosila je 84%, u usporedbi sa samo 15% u kontrolnoj grupi za istoriju bolesti. Tokom ispitivanja, 5 pacijenata prekinulo je liječenje zbog mogućih toksičnih efekata povezanih s Koselugo, a 6 pacijenata' stanje se pogoršalo. Najčešće toksične reakcije su mučnina, povraćanje, proljev, asimptomatsko povećanje nivoa kreatin-fosfokinaze, osip sličan aknama i paronihija.

Molekularna struktura aktivnog farmaceutskog sastojka Koselugo' selumetinib (izvor slike: chemicalbook.com)

Aktivni farmaceutski sastojak Koseluga je selumetinib, koji je oralni, snažni i selektivni inhibitor MEK1 / 2 kinaze. Gen NF1 kodira neurofibromin (neurofibromin), koji negativno reguliše put RAS / MAPK i pomaže u kontroli rasta, diferencijacije i preživljavanja ćelija. Mutacije u genu NF1 mogu dovesti do poremećaja regulacije signalnog puta RAS / RAF / MEK / ERK, što može dovesti do nekontroliranog rasta, dijeljenja i replikacije i može dovesti do rasta tumora. Selumetinib potencijalno inhibira rast tumora inhibirajući MEK enzim na ovom putu. Trenutno se selumetinib u kliničkim studijama procjenjuje kao terapija s jednim agensom i kombinira se s drugim terapijama za liječenje više vrsta tumora.

Array BioPharma otkrio je selumetinib, a AstraZeneca je 2003. odobrila ekskluzivna prava na to jedinjenje. U srpnju 2018. AstraZeneca i Merck postigli su onkološku stratešku suradnju kako bi zajednički razvili i komercijalizirali selometinib i inhibitor PARP-a Lynparza na globalnoj razini. Trenutno dvije strane provode kliničko istraživanje SPRINT faze I / II kako bi istražile potencijalne koristi selametiniba kod dječjih pacijenata s neoperabilnim pleksiformnim neurofibromom (PN) povezanim s NF1.