Novi inhibitor oralne kinaze AstraZeneca/Mersk Koselugo dobio je uslovno odobrenje od EU!

AstraZeneca i Merck& Co je nedavno objavio da je njen ciljani lijek protiv raka, Koselugo (selumetinib), dobio uslovno odobrenje od Evropske komisije (EK). Ovaj lijek je nova vrsta oralnih inhibitora kinaze za primjenu u 3 i više godina. Pedijatrijski pacijenti s neurofibromatozom (NF1), liječe simptomatske, neresektabilne pleksiformne neurofibrome (PN). Ovo odobrenje čini Koselugo prvim lijekom za liječenje NF1 u Evropi. Prije ovog odobrenja, operacija je bila jedina mogućnost liječenja PN -a u djece s NF1 u EU. Ovo odobrenje označava važan korak naprijed u rješavanju iscrpljujućih učinaka ovih tumora.

NF1 je iscrpljujuća genetska bolest nervnog sistema, sa globalnom učestalošću jednog slučaja na 3.000 ljudi. U 30-50% pacijenata s NF1, tumor se javlja na ovojnici živca (pleksiformni neurofibrom [PN1]), što može uzrokovati kliničke probleme kao što su: izobličenje, disfunkcija dišnih putova, oštećenje vida, disfunkcija mjehura/crijeva.

U travnju 2020. Koselugo je odobrila američka FDA za liječenje simptomatskih, neoperabilnih pleksiformnih neurofibroma povezanih s NF1 (PN) u pedijatrijskih pacijenata s NF1 u dobi ≥2 godine. Vrijedno je spomenuti da je Koselugo prvi lijek koji je odobrila američka FDA za liječenje NF1. Ranije je Koselugu dodijeljena oznaka lijeka siročadi (ODD) i revolucionarna oznaka lijeka (BTD) za liječenje NF1. Koselugo je inhibitor kinaze, što znači da može djelovati putem ključnih enzima kako bi spriječio rast tumorskih stanica.

Ovo odobrenje temelji se na rezultatima ispitivanja faze II SPRINT Stratum 1. Ovo je ispitivanje koje sponzorira Nacionalni institut za rak (NCI) Projekt za evaluaciju liječenja raka (CTEP). Relevantni rezultati objavljeni su u vrhunskom međunarodnom medicinskom časopisu&"New England Journal of Medicine &"; (NEJM), vidi:selumetinibu djece s neoperabilnim pleksiformom.

U ispitivanju SPRINT Stratum 1 bilo je uključeno 50 pedijatrijskih pacijenata (srednja dob 10,2 godine, raspon: 3,5-17,4), ova djeca su imala NF1 i neoperabilan PN (definirano kao nepotpuna resekcija, ali ne bi predstavljala ozbiljan rizik za PN pacijenta). Najčešći simptomi povezani s neurofibromima su izobličenje (44 slučaja), motorna disfunkcija (33 slučaja) i bol (26 slučajeva). U ispitivanju su pacijenti uzimali oralno 25 mg/m2 (odobrena preporučena doza) Koseluga dva puta dnevno sve dok se stanje ne pogorša ili se ne pojave neprihvatljive nuspojave. Tijekom ispitivanja, rutinski su se procjenjivale promjene volumena tumora pacijenta i simptomi bolesti povezane s tumorom, te se određivala ukupna stopa odgovora (ORR), koja je definirana kao potpuni ili djelomični odgovor potvrđen MRI u 3-6 mjeseci (volumen tumora PN smanjenje ≥ 20%) udio pacijenata.

Podaci pokazuju da monoterapija Koselugo-om (oralno, dva puta dnevno) ima značajne kliničke koristi za pacijente: može kontinuirano smanjivati ​​veličinu tumora, ublažavati bol, poboljšati dnevnu funkciju i ukupnu kvalitetu života povezanu sa zdravljem. U ovom ispitivanju, objektivna stopa odgovora (ORR) liječenja Koselugom bila je 66%, a 33 od 50 pacijenata potvrdilo je djelomične odgovore. ORR se odnosi na postotak pacijenata s potpunom remisijom (nestanak PN) ili djelomičnom remisijom (PR, smanjenje volumena tumora za najmanje 20%).

Podaci o učinkovitosti i sigurnosti dobiveni duljim praćenjem ispitivanja SPRINT Stratum 1 jedan su od uvjeta za uslovno odobrenje Koseluga od strane EU'

Molekularna struktura aktivnog farmaceutskog sastojka Koselugo selametinib

NF1 je rijetka bolest koja je iscrpljujuća, progresivna i često izobličava. Ova bolest obično počinje u ranom životu i uzrokovana je mutacijama ili defektima u specifičnim genima. NF1 se obično dijagnosticira u ranom djetinjstvu. NF1 je prisutan u otprilike jednoj od 3.000 beba, koju karakteriziraju promjene u boji kože (pigmentacija), oštećenje živaca i kostiju te rizik od razvoja benignih i malignih tumora tijekom života. 30% -50% pacijenata s NF1 ima jedan ili više pleksiformnih neurofibroma (PN). Glavni način liječenja PN je kirurška resekcija. Nažalost, zbog lokacije ili volumena ovih tumora, mnogi pacijenti nisu prikladni za operaciju. Osim toga, NP se obično ponavlja nakon optimalne kirurške resekcije i stoga predstavlja važno područje neispunjenih medicinskih potreba.

Aktivni farmaceutski sastojak Koseluga jeselumetinib, koji je oralni, snažan i selektivan inhibitor MEK1/2 kinaze. Gen NF1 kodira neurofibromin (neurofibromin), koji negativno regulira put RAS/MAPK i pomaže u kontroli rasta, diferencijacije i preživljavanja stanica. Mutacije u genu NF1 mogu dovesti do disregulacije signalnog puta RAS/RAF/MEK/ERK, što može uzrokovati nekontroliran rast ćelija, njihovu podjelu i replikaciju te može dovesti do rasta tumora. Selumetinib potencijalno inhibira rast tumora inhibirajući MEK enzim na ovom putu. Trenutno se selumetinib u kliničkim studijama procjenjuje kao terapija s jednim lijekom i u kombinaciji s drugim terapijama za liječenje više vrsta tumora.

selumetinibotkrio Array BioPharma, a AstraZeneca je 2003. odobrila ekskluzivna prava na spoj na svijetu. U srpnju 2018. AstraZeneca i Merck postigli su stratešku onkološku suradnju za zajednički razvoj i komercijalizaciju selametiniba i inhibitora PARP -a Lynparza na globalnoj razini. Trenutno dvije strane provode fazu I/II kliničkog istraživanja SPRINT kako bi istražile potencijalne koristi selametiniba kod pedijatrijskih pacijenata s neoperabilnim pleksiformnim neurofibromom povezanim s NF1 (PN). Planirano je da ove godine počnu klinička ispitivanja Koseluga' na odraslim pacijentima s NF1-PN i ispitivanje formulacije primjerene dobi za pedijatrijske pacijente.