AstraZeneca druga generacija PARP inhibitora AZD5305 primjenjuje se za kliničku primjenu

Službena web stranica CDE-a 6. srpnja pokazala je da je Državna uprava za hranu i lijekove prihvatila kliničku primjenu druge generacije PARP (visoko selektivnog PARP1) inhibitora AstraZeneca'

Budući da je olaparib 2014. godine odobren za BRCA-mutirani (BRCAm) rak jajnika, razvijeni su različiti PARP inhibitori koji su postigli široki uspjeh. Međutim, štetni učinci lijekova ograničavaju njihovu sposobnost da se koriste u kombinaciji s lijekovima za kemoterapiju.

Većina inhibitora PARP prve generacije razvijena je i optimizirana prije nego što je otkriven koncept hvatanja PARP1-DNA, što je mehanizam pomoću kojeg inhibitori PARP-a imaju sintetički smrtonosni učinak na stanice BRCAm. Osim toga, budući da inhibitori PARP prve generacije nisu selektivno optimizirani u porodici PARP, to može dovesti do neželjenih nuspojava, uključujući crijevnu toksičnost uzrokovanu inhibicijom tankiraze ili hematološku toksičnost uzrokovanu inhibicijom PARP2.

Stoga su istraživači počeli tražiti najbolje inhibitore PARP druge generacije u klasi, odnosno, među ostalih 16 članova porodice PARP, oni su visoko selektivni za PARP1, a također su i visoko učinkovite zamke PARP1-DNA.

Aminokiselinske sekvence PARP1 i PARP2 vrlo su slične, a većina ostataka oko mjesta vezivanja nikotinamida je ista. Međutim, postoje neke ključne razlike u ostacima u spiralnoj domeni kao modulator džepa za vezivanje nikotinamida. Na temelju toga, AstraZeneca je dobila olovni spoj AZ4554, a strukturnom optimizacijom je dobila lijek kandidat AZD5305.

Na godišnjem sastanku AACR -a za 2021. godinu, AstraZeneca je objavila pretkliničke podatke o AZD5305. AZD5305 pojedinačni agens pokazao je visoko efikasnu i dugotrajnu antitumorsku aktivnost u odabranim BRCAm ksenograftom i PDX in vivo modelima.