Pod-časopis Nature: Inhibitori PI3K spremaju se za početak velike epidemije

Fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K) široko je preaktivacija kod karcinoma i imunoloških poremećaja, zbog čega se ljudi posvećuju razvoju terapijskih inhibitora PI3K. Iako postoje problemi kao što su slaba tolerancija na lijekove i rezistencija na lijekove, neki inhibitori PI3K odobreni su za prodaju, a desetine podtipova selektivnih i pojedinačnih pan-PI3K inhibitora su u fazi kliničkog razvoja. Očekuje se da će ih u budućnosti biti još. Lansirano je više inhibitora PI3K. Predviđamo da će polje inhibitora PI3K uskoro izazvati veliku eksploziju, te se očekuje da će blockbuster lijekovi biti lansirani na tržište.

Pod-časopis Nature objavio je pregled istraživanja inhibitora PI3K, uporedio važne nalaze u kliničkim istraživanjima radi promicanja daljnje primjene inhibitora PI3Kα i PI3Kδ i sažeo pouke i buduće mogućnosti na ovom polju. Osim što ciljaju na stanice raka, novi dokazi pokazuju potencijal inhibitora PI3K u imunoterapiji raka. Ovaj članak daje pregled važnih nalaza u kliničkim istraživanjima radi promicanja daljnje primjene inhibitora PI3Kα i PI3Kδ, te sažima lekcije i buduće mogućnosti u ovom području.

Fosfatidilinositid 3-kinaze (PI3K) je unutarstanična fosfatidilinozitol kinaza koja ima aktivnost fosfatidilinositol kinaze, kao i aktivnost serin/treonin (Ser/Thr) kinaze.

PI3K se može podijeliti u tri kategorije, od kojih je najviše proučavana I tip PI3K. Ovaj tip PI3K je heterodimer koji se sastoji od regulatorne podjedinice p85 i katalitičke podjedinice p110 (kodirane genom PIK3CA). Postoje četiri vrste katalitičkih podjedinica: α, β, δ i γ. Među njima, α, β i δ odgovaraju regulatornim podjedinicama p85α, p85β ili p55; i γ odgovaraju regulatornim podjedinicama p101 i p84/87. Regulatorna podjedinica ima SH2 domenu, koja može prepoznati unutarćelijsku kinaznu domenu RTK i pokrenuti aktivaciju katalitičke podjedinice p110.

U in vitro i studijskim modelima tumora ksenografta, otkriveno je da inhibitori PI3K imaju anti-proliferativni učinak na stanice raka, a ne citotoksičnost; međutim, ne može se isključiti mogućnost da inhibitori PI3K mogu utjecati na tumorske stanice i tumorsku stromu, angiogenezu i imunološki sustav. Kombinirani učinak uzrokuje smrt stanica raka.

Novi dokazi pokazuju da inhibitorima PI3K nije potrebna kontinuirana primjena. Povremena primjena ne samo da se bolje podnosi, već može biti i učinkovitija kao metoda protiv raka.

Tolerancija inhibitora PI3K i dalje je problem. Nuspojave uključuju hiperglikemiju, proljev, imunološku toksičnost i infekciju. Poboljšanje selektivnosti PI3K izomera bit će ključ daljnjeg razvoja takvih inhibitora.

Za inhibitore PI3Kα ključni razvoj bit će određivanje toleriranih doza lijekova na temelju kombinirane terapije za povećanje osjetljivosti raka dojke.

Biološka funkcija PI3Kδ složenija je nego što se očekivalo. Inhibicija PI3Kδ in vivo uz promatranje fenomena imunološke aktivacije i imunosupresije, što predstavlja izazov za dugotrajnu inhibiciju PI3Kδ za liječenje upale i autoimunih bolesti. Trenutno nije potpuno jasno jesu li ove nuspojave uzrokovane spojevima koji inhibiraju druge podtipove PI3K, poput PI3Kγ.

Trenutno se inhibitori PI3Kδ uglavnom koriste u liječenju različitih vrsta raka, uključujući malignitete B-stanica i solidne tumore. Potvrđena je funkcija PI3Kδ u malignostima B-stanica, ali zbog svoje toksičnosti, inhibitori PI3Kδ pozicionirani su kao mogućnost liječenja drugih novih lijekova i/ili neuspjeha kemoterapije.

Uzbudljiv rezultat studije kod pacijenata s KLL -om je da prekidi liječenja uzrokovani nuspojavama nisu imali negativan utjecaj na klinički učinak, te su zapravo poboljšali ukupno preživljavanje. Nagađamo da su barem neki štetni događaji znakovi izazivanja imunoloških odgovora domaćina, koji se mogu koristiti kao antitumorski imunološki učinci.