CStoneova nova aplikacija za indikaciju Gavreto (pralsetinib) uključena je u prioritetni pregled: liječenje karcinoma štitnjače!

CStone Pharmaceuticals nedavno je objavio da je Nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) prihvatila zahtjev za proširene indikacije selektivnog inhibitora RET-a Gavreto (pralsetinib) i uključila ga u prioritetni pregled. Proširene indikacije uključuju: (1) mutirani medularni karcinom štitnjače (MTC) genske mutacije sa naprednim ili metastatskim preuređivanjem transfekcije (RET) koji zahtijeva sistemsko liječenje; (2) Napredni ili metastatski medularni karcinom štitnjače (MTC) koji zahtijeva sistemsko liječenje i otporan je na radioaktivni jod (ako je radioaktivni jod prikladan) Seksualni RET fuzijski pozitivni karcinom štitnjače (TC).

U martu ove godine, NMPA je odobrio da se pralsetinib stavlja na tržište pod zaštitnim nazivom Gavreto za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemaloćelijskog karcinoma pluća (NSCLC) odraslih pacijenata sa pozitivnom fuzijom RET gena koji su prethodno primali hemoterapiju koja sadrži platinu . Vrijedno je spomenuti da je Gavreto prvi odobreni selektivni inhibitor RET-a u China GG.

Prihvatanje proširenih indikacija Gavreto&temelji se na globalnoj kliničkoj studiji ARROW I / II faze, koja ima za cilj procjenu pratiniba u RET fuzijski pozitivnom nedrobnoćelijskom karcinomu pluća (NSCLC), raku štitnjače i drugim RET mutacije Sigurnost, podnošljivost i efikasnost kod pacijenata sa naprednim solidnim tumorima.

U septembru 2020. godine, na virtualnoj konferenciji Europskog društva za medicinsku onkologiju (ESMO), najavljena je ARROW studija RET-mutiranih MTC pacijenata. Rezultati od datuma prekida podataka 13. februara 2020. pokazuju da pratinib ima moćnu i dugotrajnu antitumorsku aktivnost kod pacijenata koji primaju početnu dozu od 400 mg koja se može procjenjivati ​​jednom dnevno. Među 53 pacijenta koji su prethodno primali kabozantinib ili vandetanib, objektivna stopa odgovora (ORR) bila je 60% (95% CI: 46% -74%), a jedan slučaj remisije tek treba potvrditi, Medijan trajanja odgovora ( DOR) nije postignut (95% CI: ne može se procijeniti). U 19 pacijenata bez sistemskog liječenja, potvrđena ORR bila je 74% (95% CI: 49% -91%), a medijana DOR nije postignuta (95% CI: 7 mjeseci - nije moguće procijeniti). Među 438 pacijenata s tumorom sa RET mutacijama u studiji ARROW, najčešći neželjeni događaji povezani sa liječenjem (≥15%) koje su istraživači prijavili bili su povišeni aspartat aminotransferaza, anemija, povišena alanin aminotransferaza, hipertenzija, zatvor, smanjen broj bijelih krvnih zrnaca , neutropenija, smanjen broj neutrofila i hiperfosfatemija.

Praalsetinib je oralni, snažni i selektivni inhibitor RET-a koji su razvili Blueprint Medicines, partner kompanije CStone Pharmaceuticals. U junu 2018. godine, CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines postigli su ekskluzivni sporazum o saradnji i licenciranju za dobivanje ekskluzivnih prava na razvoj i komercijalizaciju platiniba u Velikoj Kini, uključujući kontinentalnu Kinu, Hong Kong, Makao i Tajvan.

Vrijedno je spomenuti da su u julu 2020. godine Roche i Blueprint Medicines potpisali ugovor o licenci i saradnji i stekli suradnju za razvoj i komercijalizaciju oralnog inhibitora RET-a pratiniba izvan Sjedinjenih Država (isključujući Veliku Kinu). Ekskluzivna prava. U Sjedinjenim Državama, Genentech, podružnica Rochea, stekla je zajednička prava na komercijalizaciju platiniba i podjela dobiti podjednako.

Englesko trgovačko ime Pratinib&39 je Gavreto. Prvi je dobio odobrenje FDA za liječenje raka pluća u septembru 2020. godine, a FDA ga je odobrilo za liječenje raka štitnjače u prosincu 2020. U Sjedinjenim Državama lijek je pogodan za liječenje: ( 1) odrasli pacijenti sa metastatskim RET fuzijski pozitivnim karcinomom pluća nemalih ćelija potvrđenim metodama ispitivanja koje je odobrila FDA; (2) napredni ili metastatski RET pacijenti stari 12 godina i stariji kojima je potrebno sistemsko liječenje Odrasli i pedijatrijski pacijenti s mutiranim medularnim karcinomom štitnjače; (3) Odrasli i pedijatrijski pacijenti sa uznapredovalim ili metastatskim RET fuzijski pozitivnim karcinomom štitnjače koji zahtijevaju sistemsko liječenje i koji su otporni na radiojod (ako je primjenjivo).

Molekularna struktura pralsetiniba (izvor slike: aobious.com)

Spajanje i mutacije aktivirane RET-om ključni su pokretači bolesti za mnoge vrste karcinoma, uključujući NSCLC i MTC. RET fuzija uključuje oko 1-2% bolesnika s NSCLC, oko 10-20% pacijenata s papilarnim karcinomom štitnjače (PTC), a RET mutacije uključuju oko 90% pacijenata s uznapredovalim MTC. Uz to, niskofrekventne RET promjene primijećene su i kod kolorektalnog karcinoma, karcinoma dojke, raka gušterače i drugih karcinoma, a fuzija RET-a primijećena je i kod pacijenata s NSCLC-om mutiranim na EGFR-u, otpornim na lijekove.

Praalsetinib je dizajnirao istraživački tim Blueprint lijekova na osnovu njegove zaštićene biblioteke spojeva. U pretkliničkim studijama pralsetinib je uvijek pokazivao sub-nanomolarne titre protiv najčešćih fuzija RET gena, aktivirajućih mutacija i mutacija otpornih na lijekove. Pored toga, selektivnost pralsetiniba za RET značajno je poboljšana u usporedbi s odobrenim inhibitorima multi-kinaze. Među njima je efikasnost pralsetiniba više od 90 puta veća od efikasnosti VEGFR2. Inhibiranjem primarnih i sekundarnih mutacija očekuje se da pralsetinib prevlada i spriječi pojavu kliničke rezistencije na lijek. Očekuje se da će se ovom metodom liječenja postići dugotrajna klinička remisija kod pacijenata s različitim varijantama RET-a i ima dobru sigurnost.

Retevmo-selperkatinib molekularna struktura (izvor slike medchemexpress.cn)

Vrijedno je spomenuti da je Eli Lilly Retevmo (selperkatinib) prvi odobreni RET inhibitor. Lijek je razvila Loxo Oncology, onkološka tvrtka pod vodstvom Elija Lillyja, a odobrila ga je američka FDA u svibnju 2020. Koristi se za liječenje pacijenata s 3 vrste tumora s genetskim promjenama (mutacije ili fuzije) u RET genu: ne -mali ćelijski rak pluća (NSCLC), medularni rak štitnjače (MTC), druge vrste karcinoma štitnjače.

Što se tiče lijekova, Retevmo se uzima oralno dva puta dnevno, sa ili bez hrane. Retevmo je prvi terapijski lijek odobren posebno za pacijente s karcinomom koji imaju promjene RET gena. Lijek je pogodan za liječenje: (1) odraslih pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim NSCLC; (2) Pacijenti sa uznapredovalim ili metastatskim MTC-om koji su stariji od 12 godina i kojima je potrebno sistemsko liječenje; (3) Stariji su od 12 godina i trebaju sistemsko liječenje i radioaktivni su pacijenti s uznapredovalim RET fuzijski pozitivnim karcinomom štitnjače koji su prestali reagirati na jodnu terapiju ili nisu pogodni za terapiju radioaktivnim jodom. Posebno je vrijedno spomenuti da i do 50% pacijenata sa RET pozitivnim na fuziju NSCLC može imati tumorske metastaze u mozgu. Među pacijentima s početnim metastazama na mozgu, Retevmo je pokazao snažan učinak, s intrakranijalnom remisijom (CNS-ORR) i do 91% (n=10/11).