Bluebird Bio Skysona uskoro će biti odobren: prva genska terapija za liječenje cerebralne nadbubrežne leukodistrofije (CALD)!

Bluebird Bio nedavno je objavio da je Odbor za medicinske proizvode za humanu upotrebu (CHMP) Europske agencije za lijekove (EMA) izdao pozitivno mišljenje u kojem se preporučuje odobrenje Skysone (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), koja je jednokratna terapija spolnim genima koristi se za liječenje pacijenata mlađih od 18 godina, koji nose mutacije gena ABCD1, nemaju davatelja hematopoetskih matičnih stanica (HSC) s HLA-om i ranu cerebralnu adrenoleukodistrofiju (CALD). U julu 2018. godine, EMA je Skysoni&dodijelila Prioritetnu ljekovitu kvalifikaciju (PRIME) za liječenje KALD -a, a prethodno je dobila i kvalifikaciju za siročad (ODD).

Sada će mišljenja CHMP -a biti dostavljena Evropskoj komisiji (EK) na razmatranje, koja obično donosi konačnu odluku o pregledu u naredna 2 mjeseca. Ako bude odobreno, Skysona će postati prva i jedina jednokratna genska terapija za CALD. KALD je rijetka neurodegenerativna bolest koja se javlja u djetinjstvu, a može dovesti do progresivnog i nepovratnog neurološkog gubitka i smrti.

Richard Colvin, glavni medicinski direktor Bluebird Bio -a, rekao je:" Cilj Skysona' liječenja je stabiliziranje progresije bolesti kod djece s KALB -om bez podudarnog davatelja HSC -a, kako bi se spriječio daljnji neurološki pad i poboljšati stopu preživljavanja ovih mladih pacijenata. Ovo pozitivno mišljenje CHMP-a označava prvu preporuku regulatornog odobrenja za bilo koju CALD gensku terapiju, približavajući nas uvođenju jednokratnog, dugotrajnog liječenja na tržište koje može stabilizirati neurološke bolesti uz smanjenje alogenih matičnih stanica Rizik od teških imunoloških komplikacija povezan s transplantacijom (allo-HSCT) jedina je mogućnost liječenja djece s ovom razornom bolešću. Zajedno s ALD zajednicom i kliničkim istraživačima, svi smo optimistični da postoji nova nada koja bi se uskoro mogla ponuditi CALD pacijentima."

CALD (kliknite na sliku za veću sliku, slika dolazi iz literature: DOI: 10.3892/etm.2019.7804)

Adrenalna leukodistrofija (ALD) je rijedak metabolički poremećaj povezan s X-om koji pogađa uglavnom muškarce; u svijetu se procjenjuje da se na svakih 21.000 novorođenčadi muškog pola dijagnosticira ALD. Ova je bolest uzrokovana mutacijama u genu ABCD1, što utječe na proizvodnju nadbubrežnog leukodistrofina (ALDP) i kasnije dovodi do toksične akumulacije vrlo dugolančanih masnih kiselina (VLCFA), uglavnom u nadbubrežnim žlijezdama i bijeloj tvari mozga i kičmene moždine. Oko 40% dječaka s ALD -om razvit će KALD, koji je najteži oblik ALD -a.

CALD je progresivna i nepovratna neurodegenerativna bolest koja uključuje uništavanje mijelina, zaštitnog omotača živčanih stanica u mozgu odgovornog za razmišljanje i kontrolu mišića. Simptomi KALB -a obično se javljaju u djetinjstvu (srednja dob 7 godina). Pacijenti' kognitivna funkcija i fizička funkcija opadaju brzo i postupno. Bez liječenja, gotovo polovica pacijenata umrijet će u roku od 5 godina od početka simptoma.

Skysona je jednokratna genska terapija koja koristi Lenti-D lentivirusni vektor (LVV) za in vitro transdukciju i dodaje funkcionalnu kopiju gena ABCD1 pacijentovim' vlastitim hematopoetskim matičnim stanicama (HSC). Dodavanjem funkcionalnog gena ABCD1 može se proizvesti ALD protein u tijelu pacijenta', za koji se vjeruje da pomaže razgradnji VLCFA. Svrha Skysona tretmana je stabilizirati napredovanje KALB -a, čime se maksimalno očuvaju neurološke funkcije, uključujući očuvanje motoričkih funkcija i komunikacijskih vještina. Ono što je važno, uz Skysonu, nema potrebe za dobivanjem donatorske HSC od druge osobe.

Pozitivno mišljenje CHMP-a zasnovano je na podacima o efikasnosti i sigurnosti Studije faze 2/3 Starbeam (ALD-02). Svi pacijenti koji su završili studiju ALD-102, kao i oni koji će završiti još jednu fazu 3 studije (ALD-104), bit će obavezni sudjelovati u studiji dugoročnog praćenja (LTF-304).

Primarna krajnja točka efikasnosti ključne studije ALD-102 je preživljavanje 2 godine nakon liječenja, nema pojave bilo koje od 6 velikih disfunkcija (MFD) i nema druge alogene transplantacije krvotvornih matičnih stanica (alo-HSCT) Ili udio pacijenata koji su dobili ćelije za spašavanje i nisu se povukli ili izgubili praćenje u roku od 2 godine. Šest MFD -a ozbiljni su poremećaji koji se obično nalaze u KALB -u i smatra se da imaju najdublji utjecaj na sposobnost pacijenta' i potpuni gubitak autonomne mobilnosti.

Do sada su 32 pacijenta dobila terapiju Skysonom u studiji ALD-102. Do posljednjeg datuma presecanja podataka, 90% (27/30) pacijenata doseglo je 24-mjesečnu krajnju tačku preživljavanja bez MFD-a. Osim toga, kao što je ranije spomenuto, 2 pacijenta povukla su se iz studije na osnovu procjene istraživača', a jedan je pacijent doživio brzo napredovanje bolesti u ranoj fazi studije, što je dovelo do multiple skleroze i kasnije smrti.

U studiji ALD-102, rezultat neurološke funkcije (NFS) za 26/28 pacijenata koji su se mogli ocjenjivati ​​održavao se na ≤1 bod do 24 mjeseca, a NFS za 24 pacijenta je ostao nepromijenjen, što ukazuje na to da je neurološka funkcija većine pacijenata održana. Svi pacijenti koji su završili studiju ALD-102 učestvovali su u dugoročnom praćenju studije LTF-304. Srednje vrijeme praćenja bilo je 38,59 mjeseci (minimalno 13,4 mjeseca; maksimalno 82,7 mjeseci).

U ovoj studiji, sigurnost/podnošljivost mogućnosti liječenja (uključujući mobilizaciju/aferezu, kondicioniranje i Skysona infuziju) uglavnom je odražavala poznate efekte mobilizacije/afereze i kondicioniranja. Nuspojave Skysone primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju virusni cistitis, pancitopeniju i povraćanje.

U kliničkim studijama (ALD-102/LTF-304 i ALD-104) kod 51 pacijenta koji su bili na terapiji Skysonom, nije prijavljena nijedna bolest transplantata protiv domaćina (GVHD), neuspjeh ili odbacivanje transplantata i smrt povezana s transplantacijom (TRM) , Replikacija aktivni lentivirus. Osim toga, nema izvještaja o ubačenim mutacijama posredovanim lentivirusnim vektorom koje dovode do tumorigeneze, uključujući mijelodisplaziju, leukemiju ili limfom povezane sa Skysonom. Ipak, i dalje postoji teoretski rizik od malignih tumora nakon terapije Skysonom. Klonska ekspanzija, koja dovodi do klonske dominacije bez kliničkih dokaza malignosti, pronađena je kod nekih pacijenata liječenih Skysonom.