Inhibitor Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic (fedratinib) uskoro treba odobriti u EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) nedavno je objavio da je Komisija za lijekove za ljudsku upotrebu (CHMP) Europske agencije za lijekove (EMA) izdala mišljenje pozitivnog pregleda preporučujući odobrenje visoko selektivnog inhibitora JAK2 Inrebic (fedratinib) za primarnu primjenu. splenomegalije povezane sa bolestima (povećana slezena) ili simptoma kod odraslih pacijenata sa mijelofibrozom, mijelofibrozom nakon policitemije vere i primarnom mijelofibrozom trombocitemije, uključujući one koji nisu primali inhibitore JAK (pacijenti koji nisu nahivani inhibitorima JAK) i pacijente koji su primali ruksolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte oralni JAK1 / JAK2 inhibitori) (pacijenti liječeni inhibitorima JAK).

Sada će se mišljenja CHMP-a dostaviti Europskoj komisiji (EK) na uvid, koja obično donosi konačnu odluku o preispitivanju u roku od 2 mjeseca. Ako se odobri, Inrebic će postati prvi novi tretman mijelofibroze u Europi u posljednjih 10 godina, a bit će i prvi koji će značajno smanjiti volumen slezine kod pacijenata s mijelofibrozom koji nisu uspjeli u liječenju ruksolitinibom ili su liječeni inhibitorima JAK. I opterećenje simptoma jednom dnevno oralnom terapijom.

Inrebića je stekla akvizicija Xinjija od Bristol-Myers Squibb&br. 39; 74 milijarde američkih dolara. U kolovozu 2019. godine američka FDA odobrila je Inrebića za upotrebu u primarnom ili sekundarnom (post-policitemija ili post-esencijalna trombocitemija) liječenju koštane srži srednjeg rizika-2 i visokog rizika (srednji-2 / visokorizični) pacijenti sa fibrozom. Inrebic je odobren postupkom preispitivanja prioriteta FDA&# 39 i prethodno mu je dodijeljena oznaka lijeka bez roditelja.

Mijelofibroza je ozbiljna bolest koštane srži koja uništava normalnu proizvodnju krvnih zrnaca u tijelu GG. Ovim odobrenjem Inrebic je prvi novi lijek za mijelofibrozu koji je odobrila američka FDA u protekloj deceniji, a pacijentima će pružiti novu mogućnost oralnog liječenja jednom dnevno. FDA je 2011. odobrila inhibitor JAK1 / JAK2 Novartis / Incyte' Jakafi (ruxolitinib) i postao prvi lijek za liječenje mijelofibroze.

Treba napomenuti da su u Sjedinjenim Državama informacije o receptima za proizvode kompanije Inrebic&popraćene upozorenjem u crnoj kutiji, koje ukazuje na rizik od ozbiljne i fatalne encefalopatije (ozljede mozga ili disfunkcije), uključujući Wernicke' s. U kliničkim studijama, 1,3% (n=8/608) pacijenata koji su primali liječenje Inrebicom razvilo je ozbiljnu encefalopatiju, od kojih je 0,16% (n=1/608) umrlo. Wernicke' s encefalopatija je neurološka hitnost uzrokovana nedostatkom tiamina (vitamin B1). Svi pacijenti trebaju biti testirani na nivo tiamina prije početka liječenja Inrebicom i povremeno tokom liječenja. Pacijenti s nedostatkom tiamina ne mogu započeti liječenje; tiamin treba dopuniti prije tretmana. Ako se sumnja na encefalopatiju, terapiju Inrebicom treba odmah prekinuti i započeti parenteralni tiamin. Nadgledajte dok simptomi ne nestanu ili se poboljšaju i dok se nivo tiamina ne normalizira.

Diane McDowell, dr. Med., Potpredsjednica za globalne medicinske poslove hematologije Bristol-Myers Squibb, rekla je: „U posljednjih deset godina nije postojala opcija liječenja ruksolitiniba kod pacijenata s uznapredovalom mijelofibrozom. Ovu rijetku bolest koštane srži karakteriziraju slabost i splenomegalija. Super. CHMP-ovo pozitivno mišljenje o Inrebiću pojačava našu predanost poboljšanju standarda skrbi za pacijente s vatrostalnom bolešću krvi. Radujemo se odobrenju Evropske komisije."

Inrebićev razvojni projekt sastoji se od više studija (uključujući kliničku studiju faze III JAKARTA i kliničku studiju faze II JAKARTA2). Ukupno 608 pacijenata primilo je najmanje jedan tretman (raspon doza: 30 mg do 800 mg), od čega 459 slučajeva bolesnika s mijelofibrozom, uključujući 97 pacijenata koji su prethodno primali Jakafijev tretman.

CHMP-ova pozitivna mišljenja temelje se na rezultatima studije JAKARTA i JAKARTA2. JAKARTA je randomizirana, placebo kontrolirana studija na 289 pacijenata s primarnom ili sekundarnom mijelofibrozom koji prethodno nisu liječeni inhibitorima JAK. Procijenio je dvije doze (400 mg i 500 mg) Inrebica nasuprot efikasnosti i sigurnosti placeba. Rezultati su pokazali da je nakon završetka šestog ciklusa liječenja, 37% (n=35/96) pacijenata u grupi s dozom Inrebic 400 mg imalo smanjenje ≥35% zapremine slezine u odnosu na početno stanje i 40% (n=36/89) pacijenti su imali ukupne simptome mijelofibroze. Rezultati su poboljšani za ≥50% u odnosu na početnu liniju, a placebo grupa je iznosila 1% (n=1/96) i 9% (n=7/81), a podaci bili su statistički značajno različiti (oba p<>

JAKARTA2 je jednokračno otvoreno istraživanje provedeno na 97 pacijenata sa primarnom ili sekundarnom mijelofibrozom koji su prethodno liječeni Jakafijem radi procjene efikasnosti i sigurnosti lijeka Inrebic (početna doza 400 mg). Rezultati su pokazali da je liječenje Inrebicom pokazalo klinički značajnu stopu odgovora. Među pacijentima s namjerom liječenja (ITT, n=97), 31% pacijenata imalo je smanjenje volumena slezine ≥35% nakon šestog ciklusa liječenja. Od ovih 97 pacijenata, 79 (81%) je ispunilo uže Jakafijeve kriterije otpora ili netolerancije. U ovoj kohorti, udio pacijenata sa smanjenjem volumena slezine ≥35% na kraju 6. ciklusa iznosio je 30% (95% CI: 21, 42), što je bilo u skladu sa stopom odgovora uočenom u ITT populaciji. Pored toga, u populaciji ITT (95% CI: 18, 37) i uključenoj u analizu kriterijuma stenoze (95% CI: 17, 39), udio pacijenata sa stopom remisije simptoma ≥ 50% bio je 27%.

Molekularna struktura fedratiniba (izvor slike: Wikipedia)

Aktivni farmaceutski sastojak Inrebića je fedratinib, koji je oralni inhibitor kinaze, aktivan protiv divljeg tipa i mutacijom aktivirane Janus-ove kinaze 2 (JAK2) i FMS-slične tirozin kinaze 3 (FLT3). fedratinib je selektivni inhibitor JAK2. U poređenju sa članovima porodice JAK1, JAK3 i TYK2, ima veći inhibitorni efekat na JAK2. Nenormalna aktivacija JAK2 povezana je s mijeloproliferativnim tumorima (MPN), uključujući mijelofibrozu i policitemiju veru.

U ćelijskim modelima koji izražavaju mutacije za aktiviranje JAK2 ili FLT3, fedratinib može smanjiti fosforilaciju signalnih pretvarača i aktivatora transkripcije (STAT3 / 5), inhibirati proliferaciju ćelija i inducirati apoptotsku staničnu smrt. U mišjem modelu mijeloproliferativne bolesti koju je pokretao JAK2V617F, fedratinib je blokirao fosforilaciju STAT3 / 5, poboljšao preživljavanje i poboljšao simptome povezane s bolestima, uključujući leukopeniju, hematokrit, splenomegaliju i fibrozu.