eprenetapopt + venetoclax + Azacitidin u liječenju TP53 mutantne akutne mijeloične leukemije (AML): potpuna remisija od 37%!

Aprea Therapeutics nedavno je objavila da je kliničko ispitivanje faze 1/2 koje ocjenjuje eprenetapopt (APR-246) u kombinaciji svenetoclaxi azacitidin za prvu liniju liječenja pacijenata sa akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) sa mutacijom TP53 dostigli su prethodno navedenu primarnu krajnju tačku stope potpunog odgovora (CRR).

eprenetapopt je lijek male molekule za koji je dokazano da vraća mutirani i inaktivirani protein p53 u konformaciju i funkciju p53 divljeg tipa, reaktivira ga i izaziva programiranu ćelijsku smrt u stanicama raka čovjeka.

U 30 pacijenata čija se efikasnost može procijeniti u vrijeme analize podataka, CRR je bio 37%, a sveobuhvatna stopa odgovora (CR/CRi) potpune remisije (CRi) s CR + hematološkim nepotpunim oporavkom bila je 53 %. Ispitivanje je dostiglo primarnu krajnju tačku efikasnosti CRR-a, zasnovanu na dvostepenom dizajnu Simona' Do trenutka presretanja podataka, još uvijek ima 11 pacijenata koji se i dalje liječe i nastavljaju pratiti radi sigurnosti i učinkovitosti.

Kompanija planira razgovarati o skupu podataka s američkom Upravom za hranu i lijekove (FDA) u drugoj polovici 2021. godine, a očekuje se da će podatke o ispitivanjima objaviti na budućim naučnim ili medicinskim konferencijama.

Eyal Attar, MD, glavni medicinski direktor Aprea Therapeutics, rekao je:" Vrlo smo zadovoljni rezultatima kombinirane terapije prerenetapota, venetoklaksa i azacitidina u ovoj vrlo teško liječivoj populaciji mutacije AML TP53. Ovo je ozbiljna medicinska potreba koja nije zadovoljena. Zadovoljna populacija pacijenata. Nakon što je FDA nedavno odobrila Fast Track Designation (FTD) i Orphan Drug Designation (ODD), ovi podaci dodatno pokazuju potencijal eprenetapopta u liječenju mijeloidnih malignih bolesti."

Molekulska struktura APR-426

Akutna mijeloična leukemija (AML) najčešći je oblik leukemije odraslih osoba i ima najveću učestalost kod ljudi starijih od 60 godina. Ovu bolest karakterizira abnormalna, nezrela proliferacija bijelih krvnih zrnaca, koja narušava proizvodnju normalnih krvnih stanica. AML može biti nova, može biti sekundarna u odnosu na napredovanje drugih bolesti krvnog sistema ili može biti uzrokovana različitim prethodnim zloćudnim bolestima liječenim kemoterapijom ili radioterapijom. Prognoza sekundarne AML je lošija od prognoze nove AML. Mutacije TP53 povezane su s lošom općom prognozom. Oko 20% novootkrivenih pacijenata sa AML-om, više od 30% pacijenata sa AML-om povezanih s liječenjem i 70-80% pacijenata sa složenim kariotipima ima mutacije TP53.

Gen supresor tumora p53 je najčešći mutirani gen u ljudskim tumorima, koji čini oko 50% humanih tumora. Ove su mutacije obično povezane s rezistencijom na lijekove protiv raka i lošim općim preživljavanjem i predstavljaju veliku neispunjenu medicinsku potrebu u liječenju raka.

eprenetapopt (APR-246) je mali molekul koji može obnoviti aktivnost mutantnog p53 i izazvati apoptozu. eprenetapopt je prolijek koji se može pretvoriti u aktivni spoj metilen kinuklidinon (MQ), koji je Michaelov receptor koji se veže za mutantni p53 putem cisteina i obnavlja divlju vrstu konformacije i funkciju p53. Pokazalo se da eprenetapopt reaktivira mutirani i inaktivirani protein p53, izazivajući tako programiranu smrt ljudskih stanica raka.

eprenetapopt mehanizam djelovanja

eprenetapopt je uočio predkliničku antitumorsku aktivnost kod različitih vrsta solidnih karcinoma i raka krvi, uključujući mijelodisplastični sindrom (MDS), akutnu mijeloičnu leukemiju (AML) i rak jajnika. Osim toga, uočeno je da eprenetapopt ima snažan sinergistički učinak s tradicionalnim lijekovima protiv raka (poput kemoterapije), kao i s novijim lijekovima protiv raka na bazi mehanizama i inhibitorima imuno-onkoloških kontrolnih točaka.

Osim pretkliničkih ispitivanja, završen je klinički projekt faze 1/2, koji je potvrdio da eprenetapopt ima dobru sigurnost, biološki i potvrdio klinički odgovor na hematološke maligne i solidne tumore s mutacijom gena TP53. Ključno kliničko ispitivanje treće faze eprenetapopta u kombinaciji s AZA-om za prvu liniju liječenja mutiranog MD53 TP53 završeno je, ali primarna statistička krajnja točka potpune remisije nije postignuta. Trenutno su u tijeku druga klinička ispitivanja eprenetapopta za liječenje hematoloških maligniteta i solidnih tumora.

U Sjedinjenim Državama, FDA je odobrila eprenetapopt revolucionarnu oznaku lijeka (BTD), oznaku lijeka siročadi (ODD) i ubrzanu oznaku (FTD) za liječenje MDS -a. Osim toga, FDA je odobrila i eprenetapopt ODD i FTD za liječenje AML -a. U Europi je Europska agencija za lijekove (EMA) također odobrila eprenetapopt oznaku lijeka siročadi za liječenje MDS -a i AML -a.

Uz eprenetapopt, Aprea također ima lijek APR-548, novu generaciju reaktora male molekule p53, koji pokazuje visoku oralnu bioraspoloživost u TP53 mutiranim staničnim linijama raka i ima povećanu učinkovitost u usporedbi s eprenetapoptom. Učinkovit je i pokazao je inhibiciju rasta tumora in vivo nakon oralne primjene na miševima koji nose tumor.