Fintepla (fenfluramin) u liječenju Dravet-ovog sindroma Faza 3 Klinička faza III: značajno smanjiti napadaje!

Zogenix je farmaceutska kompanija posvećena razvoju lijekova za liječenje rijetkih bolesti. Nedavno je kompanija objavila pozitivne vrhunske rezultate studije treće faze 3 (studija 3) Fintepla (fenfluramina) oralnog rastvora za liječenje epilepsije povezane s Dravet sindromom. Ova studija je potvrdila da je Fintepla imala značajan učinak na smanjenje napadaja kod pacijenata s teškim, rijetkim i iscrpljujućim infantilnim napadajima u ranim fazama 3 ispitivanja (studije 1 i 2). Takođe je proširio zemlje koje je Fintepla procijenila tako da uključuju i Japan. Studija 3 bit će ključna studija koju kompanija planira podnijeti novu prijavu lijeka (J-NDA) u Japanu 2021. godine.

U junu ove godine, američka FDA odobrila je Fintepla oralni rastvor CIV za pacijente starije od 2 godine za liječenje epilepsije povezane sa Dravetovim sindromom. Lijek je odobren postupkom preispitivanja prioriteta FDA' Trenutno je Fintepla takođe na pregledu od strane Evropske agencije za lijekove (EMA). U martu 2019. godine Zogenix i Nippon Shinyaku postigli su ekskluzivni sporazum o distribuciji za komercijalizaciju Fintepla u Japanu. Zogenix će osigurati proizvode kompaniji Nippon New Drug Co., Ltd. i bit će odgovoran za dovršetak globalnih projekata kliničkog razvoja Fintepla&# 39, uključujući podršku Zogenix' podnošenju novih aplikacija za lijekove za Dravet sindrom i Lennox- Gastautov sindrom u Japanu.

Dravet sindrom rijetka je dječja epilepsija koju karakteriziraju česti i teški napadaji otporni na lijekove, povezane hospitalizacije i hitne medicinske slučajeve, teški poremećaji u razvoju i kretanju te iznenadna neočekivana smrt (SUDEP). Rizik se povećava.

Fintepla je tečna formulacija niskih doza fenfluramina, koja može smanjiti učestalost napada modulirajući aktivnost serotoninskog receptora i sigma-1 receptora (vidi referencu: Fenfluramin smanjuje napadaje posredovane NMDA receptorima zbog svoje mešovite aktivnosti na serotoninu 5HT2A i tipu 1 sigma receptori, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Podaci iz dva placebo kontrolirana klinička ispitivanja faze III (studije 1 i 2) pokazali su da je kod pacijenata čiji napadi nisu bili adekvatno kontrolirani drugim lijekovima, Fintepla značajno smanjio učestalost napadaja u odnosu na placebo.

Uz Dravet sindrom, Zogenix također razvija Fintepla za liječenje napadaja povezanih s Lennox-Gastaut sindromom (LGS). Dravet sindrom i LGS dvije su rijetke i često katastrofalne dječje epilepsije. Imaju karakteristike ranog početka, raznih vrsta napadaja, velike učestalosti napadaja, ozbiljnog oštećenja inteligencije i poteškoća u liječenju. U Sjedinjenim Državama Fintepla je dobila Probojnu oznaku lijeka (BTD) za liječenje Dravet-ovog sindroma i Oznaku lijeka bez roditelja (ODH) za liječenje Dravet-ovog sindroma i LGS-a.

Molekularna struktura fenfluramina (izvor slike: Wikipedia.org)

Studija 3 je multinacionalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija faze 3. Upisano je ukupno 143 djece i mladih sa Dravet sindromom. Ovi pacijenti su imali epileptične napadaje koji nisu mogli koristiti postojeće antiepileptičke lijekove. Potpuna kontrola. Srednja dob pacijenata bila je 9 godina (raspon: 2-18 godina), a prosječna početna učestalost napadaja u svakoj ispitivanoj grupi bila je približno 63 napadaja mjesečno.

Nakon osnovnog razdoblja promatranja od 6 tjedana, pacijenti su nasumično podijeljeni u tri skupine liječenja: Fintepla 0,7 mg / kg / dan (maksimalna dnevna doza 26 mg; n=49), 0,2 mg / kg / dan (n=46), Placebo ( n=48). U studiji je Fintepla ili placebo dodan trenutnom režimu antiepileptičnog liječenja svakog pacijenta GG. Pacijentu je titrirana ciljna doza Fintepla u roku od 2 sedmice, a zatim je 12 tjedana liječen fiksnom dozom.

Rezultati su pokazali da je studija postigla svoj glavni cilj: U usporedbi s placebo grupom, pacijenti u grupi Fintepla od 0,7 mg / kg / dan imali su prosječno mjesečno smanjenje napadaja od 64,8% (p< 0,0001).="" medijan="" procentualnog="" smanjenja="" mjesečne="" učestalosti="" napadaja="" u="" skupini="" koja="" je="" primala="" fintepla="" za="" 0,7="" mg="" kg="" dan="" bio="" je="" 73,7%,="" a="" u="" skupini="" koja="" je="" primala="" placebo="">

Ključni sekundarni cilj studije je provesti istu uporednu analizu niskih doza Fintepla (0,2 mg / kg / dan) sa placebom. Podaci su pokazali da su u usporedbi s placebo grupom, pacijenti u skupini s Fintepla 0,2 mg / kg / dan imali prosječno mjesečno smanjenje napadaja od 49,9% (p< 0,0001).="" sve="" u="" svemu,="" ovi="" vrhunski="" podaci="" u="" potpunosti="" su="" u="" skladu="" s="" rezultatima="" studije="" 1,="" što="" ukazuje="" da="" fintepla="" ima="" odnos="" doze="" i="" odgovora="" u="" liječenju="" konvulzivne="" epilepsije="" kod="" dravetovog="">

Ostali ključni sekundarni ciljevi studije su usporedba Fintepla 0,7 mg / kg / dan i 0,2 mg / kg / dan s placebom u sljedećim područjima: (1) udio pacijenata sa mjesečnim smanjenjem napadaja ≥50%; (2) Medijana najdužeg intervala bez napada. Ovi rezultati su prikazani u donjoj tabeli, koja takođe uključuje udio pacijenata sa smanjenjem napadaja ≥75%, što je sekundarni pokazatelj efikasnosti.

U studiji se Fintepla generalno dobro podnosila, sa neželjenim događajima koji su se podudarali s onima uočenim u Studiji 1 i Studiji 2, i u skladu sa poznatom sigurnošću Fintepla-e. U poređenju sa placebo grupom, učestalost neželjenih događaja (TEAE) tokom lečenja u grupi koja je primala Fintepla bila je veća: 91,7% (n=44) pacijenata u grupi od 0,7 mg / kg / dan, 0,2 mg / kg / dan 91,3% (n=42) pacijenata u grupi imalo je najmanje jedan TEAE, u poređenju sa 83,3% pacijenata u placebo grupi (n=40). Incidencija ozbiljnih neželjenih događaja bila je slična u tri grupe, sa 6,3% (n=3) pacijenata u grupi od 0,7 mg / kg / dan i 6,5% (n=3) pacijenata u grupi od 0,2 mg / kg / dan najmanje jedan teški TEAE, 4,2% pacijenata u placebo grupi (n=2), uključujući jednog pacijenta koji je placebo umro od SUDEP-a (iznenadna epileptična smrt). Tokom cijelog ispitivanja, prospektivno praćenje srčane sigurnosti pokazalo je da nijedan pacijent u studiji nije imao valvularnu bolest srca ili plućnu hipertenziju.