Molekularna terapija protiv raka: Blokiranje unosa aminokiselina može izmrznuti ćelije raka

Jedan od ključnih znakova raka, odnosno promjena metabolizma, presudan je za patogenezu raka i otpornost na liječenje. Moćan metabolizam glutamina jedan je od ćelijskih procesa koji regulišu napredovanje tumora i odgovor na liječenje kod raznih tumora, uključujući melanom i rak dojke. Među osnovnim mehanizmima povećanog metabolizma glutamina u tumorima, povećan je unos glutamina posredstvom transportera glutamina, od čega glavni učinak pokazuje SLC1A5 (poznat i kao ASCT2).

Na osnovu toga, profesor Ze' ev A Ronai iz Centra za rak Medicinskog otkrića Sanford Burnham Perbys vodio je tim koji je provodio skrining na osnovu slike kako bi se identificirali mali molekuli koji mogu spriječiti SLC1A5 da se lokalizira na plazemskoj membrani bez utjecaja oblik ćelije. Devet od 7.000 malih molekula odabrano je kao podudarni predmeti, od kojih je (IMD-0354) bio podoban za daljnju detaljnu funkcionalnu procjenu. Rezultati istraživanja objavljeni su na mreži u&"Molecular Cancer Therapeutics GG"; sa naslovom&"Identifikacija i karakterizacija IMD-0354 kao inhibitora proteina koji nosi glutamin u melanomu GG".

Istraživači su otkrili da je IMD-0354 efikasan inhibitor apsorpcije glutamina koji može postići trajno nizak nivo unutarćelijskog nivoa glutamina. Istovremeno s inhibiranjem unosa glutamina, IMD-0354 je oslabio mTOR signalizaciju, inhibirao je 2D i 3D rast ćelija melanoma i indukovao zaustavljanje ćelijskog ciklusa, autofagiju i apoptozu. U poređenju sa nepreobraženim ćelijama, značajan efekat IMD-0354 uočen je u različitim ćelijskim linijama izvedenim iz tumora.

Daljnja RNAseq analiza potvrdila je da su IMD-0354 utjecali na rasprostranjeni proteinski odgovor, stanični ciklus i puteve oštećenja DNA. Kombinacija IMD-0354 i GLS1 ili LDHA inhibitora može pojačati smrt ćelija melanoma. In vivo, IMD-0354 inhibirao je rast melanoma u modelu ksenografta.

Ukratko, istraživački tim identificirao je kandidata za lijek malog molekula po imenu IMD-0354, koji inhibira uzimanje glutamina u ćelijama raka ciljajući transporter glutamina SLC1A5, blokirajući važne izvore energije ćelija raka. Kako bi usporio rast ćelija karcinoma. Stoga se očekuje da se IMD-0354 koristi za liječenje mnogih različitih vrsta karcinoma.