Oralne tablete antagonista GnRH receptora relugolix: značajno poboljšavaju menoragiju i bol!

Pfizer i Myovant Sciences su nedavno objavili da će procijeniti dvije studije faze 3 relugolix spojnih tableta (relugolix 40 mg, Estradiol 1,0 mg, noretindrone acetat 0,5 mg) jednom dnevno u liječenju ženskih fibroida maternice (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) Rezultati su objavljeni u New England Journal of Medicine (NEJM). Kao što je ranije spomenuto, ove dvije studije su dostigli primarnu krajnju tačku stope remisije menstrualnog gubitka, a istovremeno su dostigli 6 od 7 ključnih sekundarnih endpointova. Relugolixove tablete spoja također su održavale koštanu denzitetu usporedivu s placebom, što je bilo 24 tjedna. Dio sigurnosti unutar dobro tolerisanog.

Dva najčešće simptoma fibroida materice su menoragija (HMB) i bol. Relugolix tablete spoja se uzimaju oralno jednom dnevno i trenutno su pod pregledom od strane američkih i evropskih regulatornih agencija za liječenje umjerenih do teških simptoma vezanih za fibroide maternice kod žena. U SAD-u, ciljni datum Akta o naknadama za korisnike lijekova na recept (PDUFA) je 1. jun 2021. Ako je odobreno, tablete spoja relugolixa će osigurati jedno-dnevno plan liječenja žena sa fibroidima maternice.

Faza III LIBERTY projekat maternice fibroida uključuje 2 cross-country, ponavljajuću ključnu fazu III kliničke studije (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Bile su upisane ženske pacijentice sa fibroidima maternice sa menoragijom, a tablete spoja relugoliksa su bile ocijenjene za 24 sedmice liječenja. Pacijenti koji su završili 2 studije imaju priliku biti uključeni u pozitivno ispitivanje proširenja liječenja. U produžetnoj studiji, svi pacijenti primaju 28 sedmica liječenja relugolix spojem tableta, to jest, ukupan period liječenja je 52 tjedna. Svrha je procjena dugoročne sigurnosti i učtivanosti liječenja. Nakon što se završi 52-sedmični period ukupnog liječenja, pacijenti koji mogu da izaberu da učestvuju u drugoj 52-sedmičnoj nasumičnoj studiji povlačenja, koja ima za cilj da pruži 2-godišnje podatke o sigurnosti i učtivosti tableta spoja relugolixa i oceni nužnost liječenja održavanja. U svim studijama, odgovor na liječenje je definiran kao: mjeren alkalnom metodom hemoglobina, tokom posljednjih 35 dana liječenja, menstrualni gubitak krvi se umanje za 80 ml od polazne i sniženi za ≥50% od polazne.

Rezultati su pokazali da su i LIBERTY 1 i LIBERTY 2 studije dosegle primarni cilj (p<0.0001): (1)="" in="" the="" 24th="" week="" of="" treatment,="" 73.4%="" and="" 71.2%="" of="" the="" patients="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" met="" the="" response="" standard,="" and="" received="" comfort="" 18.9%="" and="" 14.7%="" (both=""><0.001) of="" patients="" treated="" with="" drug="" therapy;="" (2)="" on="" average,="" in="" the="" two="" studies,="" the="" menstrual="" blood="" loss="" of="" patients="" treated="" with="" relugolix="" compound="" tablets="" decreased="" by="" an="" average="" of="" 84.3%="" compared="" with="" the="" baseline="" level="" (p=""><>

U 2 studije, 6 od 7 ključnih sekundarnih krajnosti mjerenih u 24. tjednu doseglo je statistički značaj, uključujući: prosječno smanjenje gubitka menstrualne krvi, amenoreja, smanjenje boli kod žena sa osnovnim bolovima, krvarenje i skalu nelagode u zdjelici Poboljšani rezultati, smanjen volumen maternice (sve p<0.001 compared="" with="" placebo),="" and="" improved="" anemia="" in="" women="" with="" anemia="" at="" baseline="" (all=""><0.05 compared="" with="" placebo).="" in="" addition,="" among="" about="" 50%="" of="" women="" with="" moderate="" to="" severe="" pain="" at="" the="" baseline="" examination,="" women="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment.="" the="" proportion="" of="" women="" who="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment="" was="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" placebo="" group="" (2="" items).="" research:="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%),="" respectively=""><0.001). in="" both="" studies,="" the="" seventh="" key="" secondary="" endpoint="" of="" reducing="" fibroids="" volume="" was="" not="">

Podaci su također pokazali da su na kraju dva ispitivanja promjene mineralne densiteta kostiju grupe relugolix i placebo grupe bile usporedljive; prema procjeni dvije energije rendgenske apsorptiometrije (DXA) 24 tjedna liječenja, skupine relugolixa i placebo grupe Raspodjela promjena u gusti kostiju (uključujući i outliers) je slična. Totalna incidencija nepogodnih događaja u grupama relugolixa i placeba je također usporediva (62% naspram 66%, 60% u odnosu na 59%), uključujući vruće bljeskova (11% naspram 8%, 6% naspram 4%, odnosno) . U ova dva ispitivanja, nije došlo do trudnoće u skupini koja je bila u relugolixu.

Otvoreno istraživanje je također doseglo primarni cilj: nakon godinu dana liječenja, stopa odziva u skupini relugolixa je bila 87,7%, što pokazuje trajnost odgovora uočenog u LIBERTY 1 i LIBERTY 2. Osim toga, menstrualni gubitak krvi ženskih pacijenata smanjen je u prosjeku za 89,9% u odnosu na osnovni nivo. DXA se procijeni svaka tri mjeseca, a promjene u koštanoj gusti u jednogodišnjem periodu liječenja su u skladu sa studijama LIBERTY 1 i LIBERTY 2. Među ženskim pacijentima koji su primili relugoliks na godinu dana, stopa izvješćivanja o nevažećim događajima premašila je 10%, a jedina stopa izvješćivanja o nevažećim događajima koja je premašila placebo grupu bila je išla nakon 6 mjeseci.

U decembru 2020, Pfizer i Myovant Sciences postigli su sporazum o saradnji vrijedan 4,2 milijarde dolara za razvoj i komercijalizaciju relugolixa u SAD-u i Kanadi za područje onkologije i zdravlja žena. Pfizer će također dobiti ekskluzivno pravo na komercijalizaciju relugolixa za onkologiju izvan Sjedinjenih Država i Kanade (isključujući određene azijske zemlje).

Relugolix je antagonist receptora za oralni gonadotropin-pustiti hormon (GnRH) koji inhibira proizvodnju testosterona u testisima, hormon koji stimulira rast stanica raka prostate. Osim toga, relugolix također može smanjiti proizvodnju estradiola jajnika blokirajući GnRH receptore u hipofizi. Ovaj hormon je poznat po stimulisati rast maternica fibroida i endometrioze.

Relugolix je razvio Takeda, a Myovant Sciences (kompanija koju su osnovali Roivant i Takeda) su dobili ekskluzivnu globalnu licencu u junu 2016. osim Japana i drugih azijskih zemalja. U Japanu, relugolix je odobren u januaru 2019. godine i na tržištu pod brendom Relumina kako bi se poboljšali sljedeći simptomi uzrokovani fibroidima maternice: menoragija, bol u donjem dijelu trbuha, bol u niskom dijelu leđa i anemija.

Trenutno, Myovant razvija oralne tablete relugolixa (120mg) jednom dnevno za liječenje uznapredovalog raka prostate. 18. decembra 2020, Orgovyx (relugolix, 120mg tablete) je odobren od strane SAD FDA za liječenje odraslih pacijenata s uznapredovalim rakom prostate.

Vrijedi spomenuti da je Orgovyx prvi i jedini oralni antagonist receptora GnRH odobren od strane sad-a FDA za liječenje uznapredovalog raka prostate. Lijek je odobren kroz proces pregleda prioriteta. U studiji HERO faze 3, liječenje relugolixom je imalo stopu remisije od 96,7%, što je bilo znatno bolje od leuprolid acetata (88,8%), uz smanjenje rizika od velikih kardiovaskularnih nepovratnih događaja (MACE) za 54%.

Osim toga, Myovant također razvija oralne tablete spoja relugoliksa (relugolix 40mg, estradiol 1,0mg, noretindroklon acetat 0,5mg) jednom dnevno za liječenje ženskih fibroida maternice i endometrioze. Trenutno, relugolix spoj tablete za liječenje ženskih maternice fibroida su pod pregledom od strane američke FDA. Ciljni datum akcije je 1. jun 2021. Očekuje se da će Relugolix tablete spoja za liječenje raka endometrija u prvoj polovini 2021.