Selektivni inverzni agonist serotonina Nuplazid ima značajan učinak u fazi 3 ---- 2/2

Studija HARMONY uključivala je 12-tjedni otvoreni stabilizacijski period u kojem su pacijenti s DRP-om počeli primati terapiju Nuplazidom (34 mg, jednom dnevno). U otvorenom razdoblju, među prihvatljivim pacijentima (n=351), većina (61,8%, n=271) dostigla je unaprijed određene kriterije dugoročnog odgovora na liječenje u 8. i 12. sedmici, te je ušla u dvostruki period od 26 sedmica Slepi slučajni period kašnjenja. Pacijenti koji su ušli u dvostruko slijepi slučajni period karence (n=271) nasumično su raspoređeni u omjeru 1: 1 i nastavili su uzimati Nuplazid (34 mg, jednom dnevno, n=105) ili su prešli na placebo (112). Praćenje liječenja trajalo je 26 tjedana ili do ponavljanja psihoze.

Prema preporukama nezavisnog odbora za praćenje sigurnosti podataka iz ispitivanja, studija HARMONY je prekinuta ranije zbog pozitivne efikasnosti pokazane u unaprijed planiranoj privremenoj analizi. Studija je dosegla primarnu krajnju točku: u dvostruko slijepom randomiziranom razdoblju prekida, u usporedbi s prelaskom na placebo, nastavak liječenja Nuplazidom značajno je smanjio rizik od ponavljanja psihoze za 2,8 puta (omjer rizika [HR]=0,35, bilateralni p=0,005; Jednostrano p=0,0023). Konkretno, tokom dvostruko slijepog slučajnog perioda odvikavanja, 28% (28/99) pacijenata u placebo grupi imalo je psihotični recidiv, dok je samo 13% (12/95) u grupi Nuplazid imalo psihotični relaps. Studija je također dosegla sekundarni cilj: U usporedbi s placebom, Nuplazid je značajno smanjio udio pacijenata koji su prekinuli ispitivanje iz bilo kojeg razloga za 2,2 puta (HR=0,45, bilateralni p=0,005; jednostrani p=0,0024). U unaprijed specificiranoj analizi, Nuplazid nije bio povezan s kognitivnim padom mjerenim mini pregledom mentalnog stanja (MMSE) ili pojavom ili pogoršanjem motoričkih simptoma mjereno pomoću skale za ocjenjivanje ekstrapiramidalnih simptoma A (ESRS-A).

U ovoj studiji, Nuplazid se dobro podnosio tokom perioda od 9 meseci (12-nedeljni otvoreni period + 26-nedeljni dvostruko slepi period slučajnog prekida). U dvostruko slijepom periodu zabilježena je slična niska incidencija nuspojava, pri čemu je 43 (41,0 %) od 105 pacijenata u grupi Nuplazid i 41 (36,6 %) u placebo grupi imalo neželjene događaje. Stopa prekida zbog neželjenih događaja u dvostruko slijepom periodu bila je niža, sa 2,9 % u grupi Nuplazida i 3,6 % u placebo grupi. Učestalost ozbiljnih neželjenih događaja takođe je bila vrlo niska, 4,8 % u grupi Nuplazida i 3,6 % u placebo grupi. Među pacijentima liječenim Nuplazidom, dogodila su se 2 smrtna slučaja, 1 u otvorenom razdoblju i 1 u dvostruko slijepom razdoblju. Istraživač je potvrdio da dvije smrti nisu povezane s ispitivanim lijekom.

Hemijska strukturapimavanserin(izvor slike: chemicalbook.com)

Aktivni farmaceutski sastojak Nuplazida je pimavanserin, koji je selektivni serotoninski inverzni agonist i antagonist koji prvenstveno cilja na 5-HT2A receptor. Smatra se da ti receptori igraju važnu ulogu u neuropsihijatrijskim bolestima. In vitro,pimavanserinnema očigledan afinitet vezivanja za dopamin (uključujući D2), histamin, muskarinske ili adrenergičke receptore.

Američka FDA odobrila je Nuplazid u svibnju 2016. za liječenje halucinacija i zabluda povezanih s psihozom Parkinsonove bolesti (GG). Ranije je FDA 2014. dodijelila Nuplazid revolucionarnu oznaku lijeka. Nuplazid je prvi lijek koji je FDA odobrila za liječenje halucinacija i zabluda povezanih s Parkinsonovom bolešću. Odobrenje Nuplazida za marketing označava veliku prekretnicu u kliničkom liječenju Parkinsonove bolesti i psihoze.

Jedinstvena farmakologija Nuplazida' stvorila je novu klasu lijekova-selektivne inverzne agoniste serotonina (SSIA), koji ne samo da prvenstveno ciljaju na 5-HT2A receptore, već i izbjegavaju zajedničke karakteristike većine lijekova za shizofreniju, dopaminskih receptora i drugih Nuspojave aktivacije receptora. Konvencionalna terapija Parkinsonove bolesti' sadrži lijekove koji stimuliraju dopamin za liječenje pacijenata' motorički simptomi, poput tremora, ukočenosti mišića i poteškoća pri hodanju. Nuplazid ima novi selektivni mehanizam djelovanja za liječenje halucinacija i zabluda u novom načinu djelovanja. Lijek nema aktivnost receptora za dopamin i ne ometa pacijente' dopaminergičku terapiju, pa neće utjecati na motoričku funkciju pacijenata s Parkinsonovom bolesti.

U aprilu ove godine, američka FDA je odbacila Nuplazid' s New Indication Application (sNDA) za liječenje halucinacija i zabluda povezanih s psihozom povezanom s demencijom (DRP). FDA je kompaniji izdala potpuni odgovor (CRL) u kojem se navodi da je završila pregled sNDA -e i utvrdila da se sNDA ne može odobriti u sadašnjem obliku. CRL je istaknuo da određeni podtipovi demencije nemaju statističku značajnost. U isto vrijeme, broj pacijenata s određenim rjeđim podtipovima demencije je nedovoljan, a nedostaju i djelotvorni dokazi u prilog odobravanju.

Nuplazid nije odobren za liječenje halucinacija i zabluda povezanih s DRP -om. Trenutno se Acadia razvijapimavanserinkod drugih neuropsihijatrijskih bolesti.