Sad FDA odobrila RET inhibitor Gavreto za liječenje RET fuzijski pozitivnog raka pluća

CStone Pharmaceuticals partner Blueprint Medicines nedavno je objavio da je Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila precizan onkološki lijek, inhibitor RET kinaze Gavreto (pralsetinib), za liječenje RET fuzije-pozitivne potvrđene testnom metodom od strane FDA-odobrenih odraslih bolesnika s metastatskom nemalom ćelijom raka pluća (NSCLC).

Istog dana, FDA je prihvatila i Gavretovu Novu aplikaciju za lijekove (NDA) za liječenje RET-mutantnog medularnog karcinoma štitnjače (MTC) i RET fuzijski pozitivnog raka štitnjače, koji će biti pregledani kroz pilot projekat onkologije (RTOR) u realnom vremenu. FDA je odobrila ovaj NDA prioritetni pregled, a ciljni datum akta o naknadi za korisnike lijekova na recept (PDUFA) je 28. februar 2021.

Vrijedno je spomenuti da je Gavreto jedina RET ciljana terapija koja se uzima oralno jednom dnevno, a pokazala je i dugoročnu efektnost i visoku stopu potpune remisije kod bolesnika s RET fuzijsko pozitivnim NSCLC-om. Odobrenje je zasnovano na podacima o odgovoru na tumor iz studije strelica faze I/II. Rezultati pokazuju da je bez obzira na RET fuzijskog partnera ili učešće centralnog nervnog sistema, Gavreto efikasan kod pacijenata sa RET fuzijsko pozitivnim NSCLC,a neki pacijenti su postigli potpunu remisiju.

Prema sporazumu o saradnji sa Rocheom, Blueprint i Rocheov Genentech će zajednički komercijalizirati Gavreto na tržištu SAD-a. U julu ove godine, dvije stranke potpisale su ugovor o licenci i saradnji u vrijednom 1,7 milijardi dolara. Roche je dobio ekskluzivna prava Gavreta izvan Sjedinjenih Država (isključujući Veliku Kinu) i zajednička prava komercijalizacije na tržištu Sjedinjenih Američkih Država. CStone Pharmaceuticals ima ekskluzivnu dozvolu za Gavreto u Greater China.

Gavreto je jednom dnevno oralna RET ciljana terapija koju je osmislio i razvio Blueprint Medicines. Može selektivno i snažno inhibirati RET promjene (fuzije i mutacije, uključujući predviđene mutacije otpornosti na lijekove) koje uzrokuju razne rakove, uključujući otprilike 1 -2% bolesnika NSCLC- a. Trenutno je RET jedan od sedam biomarkera NSCLC-a koji mogu biti na meti preciznih onkoloških lijekova koje je odobrila FDA.

Gavreto je tableta od 100mg, a preporučena startna doza je 400mg jednom dnevno. RET testiranje biomarkera je jedini način da se identifikuje da li pacijenti sa metastatskom NSCLC-om mogu da se leče sa Gavretom. RET fuzije se mogu identificirati dostupnim metodama otkrivanja biomarkera, uključujući sekvenciranje tumorskog ili tekućeg biopsije sljedeće generacije. U arrow testu, sekvenciranje sljedeće generacije, FISH ili druge metode se koriste za otkrivanje RET fuzije.

Na osnovu podataka o remisiji tumora faze I/II ARROW, Gavreto je dobio ubrzano odobrenje od FDA. Nastavak odobrenja za indikacije lijeka zavisit će od verifikacije i opisa kliničkih koristi u potvrdnim kliničkim ispitivanjima. U ovoj studiji, bolesnici sa RET fuzijom pozitivnim NSCLC primili su Gavreto 400 mg jednom dnevno. Podaci su pokazali: (1) Među 87 pacijenata koji su primili kemoterapiju koja sadrži platinu, Stopa objektivnog odgovora (ORR) je bila 57% (95%CI: 46-68%), stopa potpunog odziva (CR) je bila 5,7%, a trajanje bita odgovora (DOR) još nije dostignuto (95%CI: 15,2 mjeseca, nije estimualno). (2) Među 27 novoliječenih pacijenata koji nisu primili kemoterapiju koja sadrži platinu, ORR je bio 70% (95%CI: 50-86%), CR je bio 11%, a medijan DOR-a je bio 9,0 mjeseci (95%CI: 6,3 mjeseca, ne može se procijeniti). Gavretova oznaka lijeka sadrži upozorenja i mjere opreza u vezi intersticijskih bolesti pluća/pneumonije, hipertenzije, toksičnosti jetre, događaja krvarenja, rizika od zacjeljivanja rana i rizika od embrio-fetalne toksičnosti.

Molekularna struktura pralsetiniba (izvor slike: aobious.com)

RET-aktivirane fuzije i mutacije su ključni vozači bolesti za mnoge tipove raka, uključujući NSCLC i MTC. RET fuzija uključuje oko 1-2% NSCLC pacijenata, oko 10-20% pacijenata sa karcinomom papilarija štitnjače (PTC), a mutacije RET uključuju oko 90% pacijenata sa uznapredovalim MTC. Osim toga, uočljivi su i niskofrekventni RET promjene u colorektalnom raku, raku dojke, raku gušterače i drugim karcinomima, a fuzija RET-a je uočljiva i kod bolesnika sa NSCLC-om otpornim na lijekove, EGFR-mutantom.

pralsetinib je dizajniran od strane istraživačkog tima Blueprint Medicines na osnovu njegove vlasničke biblioteke spoja. U pretklinijskim studijama, pralsetinib je uvijek pokazivao sub-nanomolarne titere protiv najčešće RET genskih fuzija, aktivirajući mutacije, i mutacija otpora. Osim toga, selektivnost pralsetiniba za RET je značajno poboljšana u odnosu na odobrene inhibitore više kinaze. Među njima, učinkovitost pralsetiniba je više od 90 puta višu od one VEGFR2. Od inhibicije primarnih i sekundarnih mutacija očekuje se da pralsetinib prevlada i spriječi pojavu kliničke otpornosti na lijekove. Očekuje se da će ova metoda liječenja postići dugoročnu kliničku remisiju kod bolesnika s različitim RET varijantama i ima dobru sigurnost.

Vrijedi spomenuti da je Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) prvi odobreni RET inhibitor. Lijek je razvio Loxo Oncology, onkološka kompanija pod imenom Eli Lilly, a odobren je od strane sad-a FDA u maju ove godine. Koristi se za liječenje pacijenata sa tri vrste tumora genetskim izmjenama (mutacijama ili fuzijama) u genu RET: rak pluća bez male ćelije (NSCLC), karcinom medularne štitnjače (MTC), druge vrste raka štitnjače.

Što se tiče lijekova, Retevmo se uzima oralno dva puta dnevno, sa hranom ili bez nje. Retevmo je prvi terapeutski lijek odobren posebno za pacijente s rakom koji nose RET genetičke promjene. Lijek je pogodan za liječenje: (1) Odraslih pacijenata sa uznapredovalim ili metastatski NSCLC; (2) Pacijenti sa uznapredovalim ili metastatskim MTC-om koji su stariji od 12 godina i trebaju sistemsko liječenje; (3) Stariji su od 12 godina i zahtijevaju sistemsko liječenje i radioaktivni su Pacijenti s uznapredovalim RET fuzijsko pozitivnim rakom štitnjače koji su prestali reagirati na terapiju jodom ili nisu pogodan za radioaktivnu terapiju jodom. Posebno vrijedi spomenuti da do 50% RET-pozitivnih NSCLC pacijenata može imati metastaze tumora na mozgu. Među bolesnicima sa osnovnim metastazama mozga, Retevmo je pokazao snažan učinak, sa intrakranijalnom remisijom (CNS-ORR) do 91% (n =10/11).